Ревматоидным артритом болеют миллионы человек по всему миру, но в качестве лечения мы можем предложить пациенту только симптоматическую помощь. Остановить или замедлить разрушение суставов и сделать жизнь пациентов максимально комфортной - вот задачи, которые стоят перед научным и медицинским сообществом. Но для этого необходимо глубокое понимание биологии процесса, сковывающего движения пациентов. В этой статье мы попробуем разобраться в медицинских, биологических и социальных вопросах, которые задает нам ревматоидный артрит.
Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям - болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша . К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.
Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и про воспалительных хемокинов - цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы - специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща . Тканевых ингибиторов металлопротеиназ , тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.
Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.
Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа (Th1) и Th17 -лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток , которые могли бы остановить воспалительную реакцию.
В то же время использование абатацепта - препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней ), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой , - оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.
Свой вклад в «запутывание» роли Т-лимфоцитов может вносить динамика заболевания. Дело в том, что Т-клетки важны для запуска аутоиммунного процесса, однако позже, когда в воспалительный каскад вовлекаются всё новые и новые иммунные клетки (например, макрофаги), они отходят на второй план. Лечение же препаратами, нацеленными на Т-лимфоциты, начинается только после появления симптомов, то есть уже на втором этапе заболевания. Неудивительно, что при такой запаздывающей стратегии они оказываются неэффективными.
В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами . Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.
Аутоантитела, продуцируемые В-лимфоцитами, уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Но их нельзя воспринимать лишь как «немых свидетелей» заболевания - они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными . Как всё происходит, пока не совсем ясно, однако корреляция темпов развития болезни с уровнем в крови таких антител надежно установлена. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ ). Это одно из проявлений нарушения толерантности к собственным антигенам, которым и характеризуется аутоиммунный процесс. Считается, что РФ образует с IgG макроскопические иммунные комплексы, которые наносят механические повреждения стенкам сосудов и синовиальным оболочкам, однако это не единственный возможный механизм патогенного действия РФ.
В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП ). Цитруллин - это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга .
Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы , заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).
Макрофаги - основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота , а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, - например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.
Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.
Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом
Ревматоидный артрит - комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.
Сильнее всего на предрасположенность к ревматоидному артриту влияют гены главного комплекса гистосовместимости . Как мы помним из первой статьи этого цикла , именно кодируемые этими генами белки отвечают за презентирование антигена Т-лимфоцитам. Какие-то их варианты могут осуществлять этот процесс эффективнее в отношении собственных антигенов, способствуя тем самым запуску аутоиммунного процесса. Одним из самых интересных в этом отношении считается ген HLA-DRB1 , чья связь с ревматоидным артритом давно известна. Он кодирует компоненты поверхностного рецептора HLA-DR антигенпрезентирующих клеток, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором. Различные аллели этого гена - например, кодирующие белки с аминокислотным мотивом QKRAA, - связаны с наибольшей предрасположенностью к заболеванию . К самым «неблагоприятным» относят варианты из семейства DRB1*04 (определяющие серотип HLA-DR4 ) .
Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков - молекулы, связанные с костимулирующим сигналом (CD28 , CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы (IL2 , IL2RA , IL21), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты - важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов (PTPN22 , PRKCQ , TAGAP). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22 ) увеличивает вероятность заболевания .
Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.
Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом . Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis , способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.
Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника - еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита , . В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.
Нельзя вылечить, но можно облегчить. Современные стратегии лечения ревматоидного артрита
Раз четкую мишень аутоиммунного процесса при ревматоидном артрите найти не удается, то и специфического лечения разработать пока нельзя. Можно лишь достаточно надежно купировать воспаление и стараться максимально долго поддерживать у пациента состояние ремиссии. Основные современные стратегии лечения направлены на подбор максимально эффективных противовоспалительных препаратов . Ниже пойдет речь о различных их вариантах.
Эффект от приема БПВП наблюдается у 60% пациентов с ревматоидным артритом, но развивается он очень медленно, поэтому курс приема препарата длится минимум шесть месяцев. Если же за время терапии больной не почувствовал улучшения, то ему, как правило, назначают комбинированное лечение сразу несколькими БПВП. Однако с этой тактикой нужно быть осторожным, так как она заметно повышает вероятность побочных эффектов.
Побочные эффекты БПВП, как правило, затрагивают желудочно-кишечный тракт и кроветворную систему. Дело в том, что БПВП подавляют пролиферацию наиболее активно делящихся клеток нашего организма, то есть иммунных клеток (на чём и основан их терапевтический эффект), но также и других клеток крови (например, мегакариоцитов, из которых образуются тромбоциты, и эритроцитов) и клеток эпителия кишечника, страдающих совершенно незаслуженно.
Биологические препараты - сравнительно новый метод лечения ревматоидного артрита. Они представляют собой антитела или же растворимые рецепторы и благодаря этому могут целенаправленно блокировать определенные молекулы, вовлеченные в развитие ревматоидного артрита. Такими «молекулами-мишенями» могут служить провоспалительные цитокины и рецепторы на поверхности иммунных клеток (рис. 6).
Рисунок 6. Схема иммунного ответа и основные биологические препараты, которые можно использовать в лечении ревматоидного артрита. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Наиболее распространены препараты, блокирующие провоспалительные цитокины, - антитела к фактору некроза опухолей (ФНО), интерлейкину-6 и интерлейкину-1. К первым относятся, например, инфликсимаб и адалимумаб - моноклональные антитела, связывающие ФНО. Для блокировки ФНО используют и этанерцепт - препарат, состоящий из растворимого рецептора ФНО и Fc-фрагмента антитела (IgG1). Терапевтическое антитело тоцилизумаб блокирует рецептор интерлейкина-6, что также способствует снижению воспаления. Анакинра - генно-инженерная версия белка IL1-RA, естественного антагониста рецептора интерлейкина-1. Присоединяясь к рецептору, анакинра блокирует проведение через него сигнала и, следовательно, запуск воспалительной реакции.
Как уже могли догадаться читатели, в терапии ревматоидного артрита просто невозможно было не воспользоваться средствами, блокирующими костимулирующий сигнал Т-клетке от антигенпрезентирующих клеток. На этом основано действие упомянутого ранее абатацепта , состоящего из молекулы CTLA-4 (блокатора костимулирующих молекул на поверхности антигенпредставляющих клеток) и Fc-фрагмента IgG1.
Поскольку не последнюю роль в патогенезе ревматоидного артрита играют В-клетки, то подавление их активности также может быть достаточно эффективной стратегией лечения. Применение ритуксимаба , препарата на основе моноклональных антител к CD20, приводит к селективному удалению зрелых В-клеток (плазматические клетки, вырабатывающие антитела, не затрагиваются) и уменьшению воспаления.
Применение биологических препаратов в сочетании с БПВП взаимно усиливает их терапевтический эффект, поэтому именно эти две группы препаратов стали самыми значимыми в лечении ревматоидного артрита. Увы, так обстоят дела не во всех странах. Высокая цена биологических препаратов сильно тормозит их повсеместное применение. В России стоимость, например, инфликсимаба составляет около 50 тыс. рублей за 100 мг. Этого недостаточно даже в качестве начальной дозы при лечении, которое предполагает получение пациентом препарата как минимум каждые два месяца в течение года и более .
К сожалению, биологические препараты тоже не лишены серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с отсутствием селективности в блокировке молекул, важных для эффективного иммунного ответа. Применение таких препаратов может вызвать ослабление адекватного иммунного ответа при инфекции. Практически все биологические препараты содержат фрагменты антител, а это может вести к развитию аутоиммунного ответа, в котором они будут играть роль антигенов. Адресное действие и снижение иммуногенности самих лекарств - одни из важнейших задач, которые можно будет решить с помощью новых подходов к разработке биологических препаратов.
Постоянное наблюдение за пациентом с ревматоидным артритом и своевременное изменение стратегии лечения в случае неэффективности того или иного препарата может годами и даже десятилетиями поддерживать состояние ремиссии. Без должного лечения воспаление и связанные с ним симптомы развиваются достаточно быстро, и это может довести до хирургического удаления пораженных суставов.
Новые лекарства - минимум нежелательных реакций при максимуме эффективности
Применение биологических препаратов оказалось самым эффективным методом лечения ревматоидного артрита, однако серьезные побочные эффекты, связанные с системностью их действия, заставляют ученых разрабатывать новые лекарства. Следующей ступенью в эволюции терапии ревматоидного артрита могут стать селективные блокаторы воспаления , лишенные этого недостатка.
В лаборатории Сергея Артуровича Недоспасова , находящейся в Институте молекулярной биологии РАН (Москва), этой проблемой занимаются уже более 10 лет. Одним из возможных способов ее решения ученые считают создание препарата, который блокирует ключевой провоспалительный цитокин, ФНО, продуцируемый лишь определенным типом клеток, например, макрофагами. Такая избирательная нейтрализация позволит снизить воспаление, связанное с ревматоидным артритом, но не повлияет на способность организма противостоять инфекциям.
Для решения этой задачи была получена биспецифическая молекула, которая состоит из антитела, блокирующего ФНО, и второго антитела, связывающегося с молекулой F4/80 на поверхности макрофагов мыши . При создании такой конструкции ученые использовали полученные из ламы и верблюда однодоменные антитела, о биоинженерии которых рассказано в статье Оксаны Горяйновой «От рака вылечит... верблюд! » . Эксперименты на мышах показали, что такие антитела действительно справляются со своей задачей. Конечно, до применения подобных препаратов в лечении реальных пациентов еще очень далеко, но первые шаги на пути к этому уже сделаны.
Пациентские организации
Информационная поддержка, юридическая помощь пациентам, помощь в получении консультаций специалистов, реабилитации, необходимых лекарств - вот несколько направлений деятельности пациентских организаций. Кроме того, общественная организация может стать площадкой для общения и взаимоподдержки пациентов.
В России такой организацией является Российская ревматологическая ассоциация «Надежда» . На ее базе во многих городах страны регулярно проходят школы и конференции для пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, включая ревматоидный артрит. Кроме того, основная деятельность организации направлена на разработку памяток для пациентов и распространение их как в печатном виде, так и в интернете.
Как минимум одна пациентская организация для больных ревматоидным артритом существует почти в каждой цивилизованной стране. Сайты американских организаций - отличный пример информационного портала, на котором пациенты могут найти всю необходимую информацию о течении заболевания, методах его лечения и диагностики. Вот адреса некоторых удачных проектов, посвященных ревматоидному артриту:
- Американская общественная организация Arthritis Foundation ;
- Центр для пациентов с ревматоидным артритом при университете Джонса Хопкинса.
На сегодняшний день при своевременной диагностике и адекватном лечении пациент с ревматоидным артритом может вести активный образ жизни достаточно долго, а новые научные разработки помогут ему делать это еще дольше.
;30 Микробиом кишечника: мир внутри нас.
Распространенность РА в мире составляет 0,5--1% (Silman A.J., HochbergM.C, 1993). По данным разных авторов (Linos A. еt al., 1980; Aho К. et al., 1989; DugowsonC.E. et al., 1991), женщины в 2--4 раза чаще болеют РА. В некоторых племенах североамериканских индейцев (Pima, Yakima, Chipewa) показатель распространенности РА достигает 5%, в то время как среди сельского населения Африки и населения некоторых районов Китая РА встречается исключительно редко (Silman A.J., Hochberg M.С., 1993; Jacobson L.T. et al., 1994) . Заболеваемость населения Республики Беларусь на 100 000 населения в последние годы составляет от 36,1 до 54,8 случаев .
Заболеваемость РА среди женщин составляет 0,2--0,4 случая на 1000 населения в год, среди мужчин - соответственно 0,1--0,2 случая. Болезнь может начаться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на возраст 40 -- 50 лет (по данным Symmons D.P.M. et al., 1994) и сохраняется до 70 лет. Показатель заболеваемости РА повышается с возрастом. D.P.M. Symmons и соавторы (1992) обнаружили, что у мужчин этот показатель постепенно повышается с возрастом, а после 30 лет и между 45 и 75 годами достигает плато.
РА, как правило, не относят к группе фатальных заболеваний. У менее чем 50% больных РА в свидетельствах о смерти указано это заболевание (Allebeck P. et al, 1981). По мнению P. Hilliquin и C.J. Menkes (1993), в популяции больных РА чаще, чем в общей популяции, отмечаются заболевания почек и инфекционные болезни, реже -- злокачественные новообразования .
Этиология, патогенез и патологическая анатомия
Этиология. Выяснение природы артритогенного патогена, "запускающего” воспалительный процесс в суставе, остается главной задачей Р.А. Данные клинических и экспериментальных исследований (Балабанова Р.М., 1997; Kingsley G., Panayi G.S., 1997) свидетельствуют о том, что аутоиммунное воспаление в суставах может инициироваться как экзогенным (инфекционным), так и эндогенным (ауто-) антигеном . Придают значение вирусной инфекции (вирус Эпстайна-Барр), а также другим инфекционным факторам (стрептококки группы В, микоплазма). Молекулярным компонентам микробных клеток, продукты разрушения последних обладают тропизмам к суставным тканям, способны длительно персистировать в них и вызывать характерный иммунный ответ. Вирусы, встраиваясь в ДНК клеток хозяина, могут индуцировать синтез и секрецию неинфекционных белков, обладающих антигенной способностью, что является стимулом к развертыванию иммунных реакций .
В развитии РА определенное значение имеют “предрасполагающие” факторы: переохлаждение, респираторные вирусные инфекции, беременность, стресс. Роль перечисленных выше факторов особенно высока у лиц с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется с определенным спектром антигенов гистосовместимости HLA (HLA-DR4, HLA-DRB1) .
РА, как наиболее разрушительная и калечащая из всех форм артрита, оказывает значительное влияние на социальное функционирование и может привести к социальной несостоятельности индивидуума. Хроническое рецидивирующее течение РА, постоянные боли, деформация суставов с ограничением физических возможностей, значительное снижение или потеря трудоспособности ведут к разрыву социальных связей больных РА, вынуждая их сменить место работы или профессию, нарушая семейные отношения, делая пациентов уязвимыми и в психоэмоциональном, и в социальном аспектах жизни, одинокими, беспомощными и зависимыми от близких .
В основе патогенеза РА лежат нарушения иммунного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммуновоспалительных реакций.
Важную роль в прогрессировании поражений суставов играет иммунное воспаление в синовиальной оболочке, которое поддерживается высокой концентрацией веществ с потенциально аутоантигенными свойствами, а также гиперпродукцией плазмоцитами иммуноглобулинов. Активация и аномальная пролиферация синовиальных клеток, макрофагов суставов контролируется цитокинами и другими провоспалительными субстанциями.
В основе патогенеза РА лежит образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов -- ревматоидных факторов (РФ) классов IgG и IgM. РФ могут обнаруживаться в периферической крови и синовиальной жидкости (серопозитивный РА) или только в последней (серонегативный РА). Серопозитивный РА характеризуется системными проявлениями и более неблагоприятным клиническим течением и по сравнению с серонегативной формой заболевания.
При взаимодействии РФ и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, откладывающиеся в эндотелии сосудов, что вызывает продукцию макрофагами цитокинов, активацию системы свертывания крови и системы комплемента.
Развивается иммуновоспалительный процесс в суставах и во внутренних органах.
Поражение синовиальной оболочки суставов при РА проявляется отеком, клеточной инфильтрацией (лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками), пролиферацией и гиперплазией сосудистой стенки капилляров. По мере прогрессирования болезни происходит гиперплазия ворсин синовии, обусловленная пролиферацией синовиальных клеток и отложением фибрина. Эрозивные изменения в костях развиваются в результате активации остеокластов и пролиферации фибробластов, а также гиперпродукции провоспалительных цитокинов клетками «паннуса» (гранулоцитарной тканью). В дальнейшем паннус трансформируется в груобоволокнистую фиброзную ткань, что ведет к формированию анкилозов суставов. Вследствие воспаления мягких тканей суставов возникает их склерозирование, приводящее к деформации суставов, образованию подвывихов и контрактур, что значительно нарушает функцию суставов.
Таким образом, РА относится к группе болезней суставов, при которых происходит повреждение всех компонентов сустава как органа: синовиальной оболочки, хряща, кости, мягких тканей и нервно-мышечного аппарата, управляющего движением сустава .
Патологическая анатомия. Дезорганизация соединительной ткани при РА касается тканей сустава. Ревматоидный синдовиит характеризуется сочетанием следующих морфологических признаков: гиперплазия ворсин синовиальной оболочки и пролиферация выстилающих клеток (синовицитов), лимфоидная инфильтрация синовиальной ткани; явление васкулита с сужением просвета сосудов, лимфоидной периваскулярной инфильтрацией, фибриноидными изменениями стенок сосудов с последующим их склерозом; деструкция соединительной ткани синовиальной оболочки.
Лимфоидная инфильтрация синовиальной оболочки при РА в ряде случаев имеет структуру, напоминающую так называемую ревматоидную гранулему. Особенностью РА является способность плазматических клеток, в том числе находящихся в синовиальной оболочке, синтезировать Ревматоидный фактор. Этот признак может быть выявлен с помощью иммунофлюоресцентногометода.
Развитие деформирующего артрита, главной клинической особенности РА, связывается с образованием и разрастанием грануляционной ткани, которая постепенно разрушает хрящ и эпифизы костей с образованием узур (эрозия). Деструкция хряща возникает также вследствие нарушения состава и диффузии синовиальной жидкости, которая в норме обеспечивает питание хряща. Исчезновение хряща и замена его грануляционной тканью ведет к развитию фиброзного, а затем и костного анкилоза. Деформацию суставов обусловливают также изменения периартикулярных тканей (капсулы суставов, сухожилий и мышц). Наряду с поражением суставов при РА практически во всех случаях наблюдаются изменения соединительной ткани и других органов и систем .
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТРА - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов.
Эпидемиология. РА - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов; частота его в популяции составляет 1-2%. По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗСР РФ распространенность РА в 2011 г. составила 240,1: 100.000 взрослого населения. Заболевание часто сопровождается развитием осложнений, в том числе кардиоваскулярных, снижением трудоспособности; через 10-15 лет от начала заболевания примерно 90% больным РА устанавливают инвалидность. Средняя продолжительность жизни пациентов на 5-20 лет ниже популяционной.
Этиология не установлена. Обсуждается в числе прочих роль инфекционного фактора (стрептококки группы В, микоплазмы, вирус Эпштейна - Бара). Прослеживается генетическая предрасположенность: в семьях больных РА данное заболевание встречается в 2 раза чаще, чем в контрольных группах; у больных РА антигены HLA DR4 и HLA Dw4 обнаруживаются вдвое чаще, чем у популяции; при наличии антигена В18 и В35 чаще развиваются системные проявления заболевания. К факторам риска развития и прогрессирования Ра относят грипп, ангину, переохлаждение, инсоляцию, травму суставов, беременность, роды, климакс, психическую травму, курение.
Патогенез. В основе лежит развитие иммунопатологических реакций в синовиальной оболочке суставов. В ответ на повреждение неуточненным агентом синовиальной оболочки синтезируются аутоантитела к Fc фрагменту IgG (ревматоидный фактор - Rf), а также АЦЦП. Происходит активация комплемента, формируются иммунные комплексы, которые фиксируются на синовиальной оболочке, на эндотелии артерий, распространяются с током крови, обусловливая системность поражения с вовлечением в патологический процесс легких, сердца, почек, кожи, нервной системы и др.
Клиническая характеристика
Боль в суставах:
- утром интенсивная, в вечернее время интенсивность уменьшается;
- усиливается при движении, уменьшается в покое.
Утренняя скованность:
- держится 30 - 60 минут и более;
- уменьшается после физических упражнений, ходьбы;
- уменьшается к вечеру.
Локализация поражения:
в ранний период - пястно-фаланговые и межфаланговые проксимальные суставы 2-го и 3-го пальцев; реже вовлекаются пястно-запястные и плюсне-фаланговые, коленные и лучезапястные; «суставы исключения» - дистальные межфаланговые, I запястнопястные, I плюснефаланговые.
Проявления артрита: припухлость периартикулярных тканей, местная гиперемия и гипертермия, болезненность, нарушение функции.
Данные лабораторных и инструментальных исследований:
- увеличивается СОЭ, СРБ;
- у 80% больных обнаруживается Rf;
- у 86-95% больных выявляются АЦЦП, исследование антител к цитруллину позволяет увеличить раннюю диагностику РА на 15-20 %;
- магнитно-резонансная томография, рентгенография, ультразвуковое исследование суставов позволяет определить типичные изменения - эрозии, остеопороз, кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей;
- исследование синовиальной жидкости: мутная, количество клеток в 1 мкл достигает 5000-25000 (в норме до 200), количество нейтрофильных лейкоцитов - до 75% (в норме менее 20%); обнаруживается Rf и рагоциты - нейтрофилы, по форме напоминающие тутовую ягоду, в цитоплазме которых содержатся включения Rf (иммунокомплексы IgM, ВД;
- биопсия синовиальной оболочки: при гистологическом исследовании определяются гипертрофия и увеличение количества ворсинок, пролиферация покровных синовиальных, а также лимфоидных и плазматических клеток, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки, возможны очаги некроза;
- обнаружение HLA В27, В8, В35, DR3, DR4.
Критерии диагностики РА
(ACR, 1987 г.)
1) утренняя скованность суставов не менее 1 часа, существующая в течение 6 недель;
2) артрит трех или большего количества суставов - припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемое врачом по крайней мере в трех суставах;
3) артрит суставов кисти - припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или лучезапястных;
4) симметричный артрит - билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюсне-фаланговых суставов;
5) ревматоидные узелки - подкожные узлы, определяемые врачом, на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов;
6) наличие в сыворотке крови Rf, определяемого любым методом (положительный Rf);
7) рентгенологические изменения - наличие типичных для РА изменений в лучезапястных суставах и суставах кисти, включая эрозии или кисты (декальцификацию кости), расположенные вблизи пораженных суставов.
Правило диагноза:
Диагноз РА ставится при наличии 4 из 7 критериев,
при этом критерии 1-4 должны присутствовать у больного не менее 6 недель.
Классификационные критерии РА
(ACR/EULAR, 2010г.)
Критерии - Баллы
А. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании)
1 крупный сустав - 0 баллов
2-10 крупных суставов - 1 балл
1-3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) - 2 балла
4-10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) - 4 балла
> 10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) - 5 баллов.
В. Тесты на РФ и АЦЦП (требуется как минимум 1 тест)
Отрицательны - 0 баллов
Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза) - 2 балла
Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы) - 3 балла.
С. Острофазовые показатели (требуется как минимум 1 тест)
Нормальные значения СОЭ и СРБ - 0 баллов
Повышение СОЭ или уровня СРБ - 1 балл.
D. Длительность синовита
< 6 нед - 0 баллов
> 6 нед - 1 балл.
Примечание. Крупные суставы: плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Мелкие суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, II-V плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы.
Не учитываются: височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино-ключичный и др.(могут поражаться при РА).
Суставы исключения при РА: дистальные межфаланговые, I запястно-пястные, I плюснефаланговые.
Для установления диагноза РА необходимо как минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям.
Классификация РА принята на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (АРР) 30 ноября 2007 г., в ней нашли отражение: основной диагноз, клиническая стадия, активность болезни, основные проявления, рентгенологическая стадия, выраженность функциональных нарушений, наличие осложнений.
1) Основной диагноз - устанавливается в соответствии с МКБ X, в которой выделяется по результатам исследования Rf серопозитивный (М 05) и серонегативный (М 06) РА.
К особым формам относятся синдром Фелти - сочетание РА, гепатоспленомегалии, нейтропении, в отдельных случаях также анемии и тромбоцитопении и синдром Стилла, диагностируемый чаще у молодых, характеризующийся минимальным суставным синдромом, лихорадкой, кожными проявлениями, гепатоспленомегалией.
2) Клиническая стадия РА: очень ранняя стадия - длительность болезни < 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность > 1 года при наличии типичной симптоматики РА; поздняя стадия - длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
В последние годы установлено, что наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Применение базисной терапии на ранней стадии РА позволяет модифицировать течение болезни, и поэтому лечение РА должно начинаться в течение первых 3-х месяцев от начала заболевания.
3) Активность болезни - является основой для оценки эффективности лечения. В качестве базового метода градации активности рекомендуется применять интегральный показатель активности РА - индекс DAS28 (Disease Activiti Score) на основании исследования 28 суставов:
проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных.
где ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов, ln - натуральный логарифм, СОЭ - скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена (см. ), ООСЗ - общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100), на которой больной отмечает точку, соответствующую силе болей и общему состоянию. Левая крайняя точка шкалы соответствует ответу "Нет”, крайняя правая точка - ответ "Очень сильно или очень плохо”.
Для ООСЗ пациенту предстоит сделать отметку на визуальной числовой шкале.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Подсчет индекса DAS28 выполняется с помощью компьютерной программы.
Градация активности РА на основании расчета DAS28:
0 = ремиссия (DASM < 2,6)
1 = низкая (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = средняя (DAS28 3,2 - 5,1)
3 = высокая (DAS28 > 5,1).
В настоящее время в России и за рубежом активно изучается возможность использования в клинической практике менее сложных методов количественной оценки активности.
В Институте ревматологии РАМН на основе DAS28 был разработан упрощенный показатель воспалительной активности (ПВА), который вычисляется по формуле:
ПВА=10хЧПС+ОСЗ+СОЭ
Примечание: ЧПС - число припухших суставов (по данным исследования 28 суставов), ОСЗ - оценка состояния здоровья больным по визуальной аналоговой шкале 100 мм, на которой 0 соответствует очень хорошему и 100 мм - очень плохому состоянию здоровья; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (по методу Панченкова).
ПВА > 140 оценивается как высокая, ПВА от 60 до 140 - умеренная и ПВА < 60 - низкая активность РА.
ПВА < 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).
Степени активности болезни могут определяться разными способами, при этом должна быть указана конкретная методика, например: активность I степени (по DAS28) или активность II степени (по ПВА) и др.
Критерии ремиссии
(АСR):
1) утренняя скованность менее 15 минут,
2) нет недомогания,
3) нет болей в суставах,
4) нет болей в суставах при движении,
5) нет припухлости суставов,
6) СОЭ менее 30 мм/час у женщин и менее 20 мм/час у мужчин.
Клиническая ремиссия: 5 из 6 признаков в течение 2 месяцев и более.
4) Системные (внесуставные) проявления развиваются у 20-30% больных и в ряде случаев определяют тяжесть и прогноз болезни. Ревматоидные узелки чаще появляются у лиц с тяжелым течением РА, высоким титром РФ. Гистологическая картина представлена очагами фибриноидного некроза, окруженными гистиоцитами, лимфоидными и плазматическими клетками. Ревматоидный васкулит характерен для больных с высоким титром ревматоидного фактора. При кожной форме васкулита можно обнаружить мелкие коричневые очаги некрозов вблизи ложа ногтевых пластинок, ишемические изъязвления на кончиках пальцев, язвы в области нижней трети голени. При генерализованном поражении сосудистого русла развиваются перикардит, миокардиодистрофия, недостаточность сердечных клапанов, плеврит, пневмонит; поражается кишечник, печень, селезенка, лимфатические узлы.
Синдром Шегрена представляет собой сочетание РА с поражением экзокринных желез (слюнных, слезных) с их секреторной недостаточностью.
5) Наличие или отсутствие эрозий имеет существенное значение для верификации диагноза. Развитие эрозивного артрита является одним из важнейших факторов неблагоприятного прогноза и показанием для выбора более активной схемы лечения. Рентгенологически выделяют «эрозивный» и «неэрозивный» РА.
В соответствии с классификацией Штейнброкера, различают 4 рентгенологические стадии.
I стадия:
околосуставной остеопороз, единичные кистовидные просветления костной ткани, незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.
II стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, единичные эрозии суставных поверхностей (1-4), небольшие деформации костей.
III стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более), множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов.
IV стадия: околосуставной (распространённый) остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии костей и суставных поверхностей, множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов, единичные или множественные костные анкилозы, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей.
6) Определение антицитруллированных антител, в первую очередь, АЦЦП, является новым иммунологическим тестом для верификации диагноза и оценки тяжести РА. АЦЦП рассматривается как показатель персистенции воспаления и важный прогностический фактор.
7) Оценка выраженности функциональных нарушений
необходима для определения прогноза и степени ограничения жизнедеятельности. Учитывается (согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов - ACR):
а) способность к самообслуживанию: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.;
б) способность к непрофессиональной деятельности: занятия спортом и др. с учетом половых и возрастных предпочтений;
в) способность к профессиональной деятельности: работа, ведение домашнего хозяйства (для домработников).
Функциональные классы
I - полностью сохранены а, б, в
II - сохранены а, б, ограничена в
III - сохранена а, ограничены б, в
IV - ограничены а, б, в.
Примечание: а - самообслуживание, б - непрофессиональная деятельность, в - профессиональная деятельность.
8) Наличие осложнений, которые определяют тяжесть состояния пациента. Среди потенциальных осложнений РА необходимо отметить кардиоваскулярную патологию, в первую очередь ускоренное развитие атеросклероза.
Примеры формулировки клинического диагноза
Ревматоидный артрит, серопозитивный (М 05.8), развернутая стадия, активность 2 (DAS28=3,5), эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (кардит, ревматоидные узелки, гломерулонефрит), АЦЦП негативный, ФКII.
Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0), ранняя стадия, активность 3 (DAS28=5,2), неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП позитивный, ФК I.
Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), поздняя стадия, активность 2 (DAS28=3,2), эрозивный (рентгенологическая стадия III), с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), АЦЦП позитивный, ФК III. Осложнения - синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек.
Общие принципы медикаментозного лечения РА
- При «раннем» РА своевременное назначение базисной терапии (не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза) уменьшает выраженность клинических проявлений, улучшает функциональную активность и качество жизни больных, замедляет прогрессирование процесса, снижает степень выраженности ОЖД и риск потери трудоспособности.
Больным с установленным диагнозом РА назначают лекарственные соединения из группы БПВП, которые при хорошем клиническом эффекте могут применяться в виде монотерапии. К БПВП первого ряда относятся метотрексат в дозе 7,5-15 мг в неделю; лефлуномид (арава) в поддерживающей дозе 10 - 20 мг/сутки; сульфасалазин по 500 мг 3 раза в сутки.
- «Золотым стандартом» фармакотерапии является комбинированное применение метотрексата и одного из ГИБП на самой ранней стадии болезни. ГИБП - принципиально новые противовоспалительные препараты («bio-logics»), представляют собой искусственно созданные антитела.
Их действие направлено на селективное связывание медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов).
Цитокины - медиаторы белковой природы, продуцируются различными клетками - синовиальной оболочки, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и др. Цитокины способны повреждать ткани сустава.
К настоящему времени известно более 100 цитокинов, в т. ч. интерлейкины, интерфероны. ФНО-б-основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и костной деструкции при артритах.
Наиболее часто используются инфликсимаб («Ремикейд»), являющийся моноклональными антителами к ФНО-б; адалимумаб («Хумира») - единственный препарат, представляющий собой человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-б; этанерцепт («Энбрел»)- ингибирующий биологическую активность ФНО-б; абатацепт («Оренсия»)- уменьшающий активацию Т-лимфоцитов, что приводит к снижению пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-б, интерферона-r и интерлейкина-2); тоцилизумаб («Актемра») - блокирующий молекулу интерлейкина-6. Ритуксимаб («Мабтера»)- анти-В клеточный препарат, применяется при неэффективности ингибиторов ФНО-б или наличии противопоказаний для их назначения.
БПВП второго ряда (пероральные препараты золота, азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин) применяются редко из-за высокой токсичности, плохой переносимости, низкой эффективности.
Глюкокортикостероиды обладают иммуносупрессивным, противовоспалительным эффектом. Однако монотерапия ГКС без БПВГТ не дает возможности эффективно контролировать течение болезни. На фоне комбинированной терапии низкими дозами (менее 7,5 мг/сутки) глюкокортикостероидов в сочетании с метотрексатом отмечено достоверное замедление прогрессирования эрозивного процесса в кистях и стопах.
НПВП в лечении РА оказывают обезболивающий, противовоспалительный, жаропонижающий эффект, но мало влияют на динамику лабораторных показателей воспаления. В большинстве случаев НПВП не способны заметно изменить характер течения заболевания. При хорошем ответе на терапию БПВП лекарственные препараты из группы НПВП могут быть отменены.
Мониторинг ответа на терапию включает оценку суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), активности процесса (DAS28), боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), побочных эффектов проводимого медикаментозного лечения.
Эпидемиология Ревматоидный артрит регистрируется во всех странах мира и во всех климатогеографических зонах с частотой от 0, 6 - 1, 3%. При этом повсеместно чаще болеют женщины чем мужчины. Особенно высокая частота ревматоидного артрита установлена среди родственников первой степени родства – 3, 5%. Отмечен наибольший процент ревматоидного артрита у женщин-родственников I степени родства 5, 1%.
Определение Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.
Этиология заболевания неизвестна. Предрасполагающие факторы (у генетически предрасположенных лиц, ассоциированная со спектром антигенов гистосовместимости НLA): - женский пол (женщины страдают РА в 3 раза чаще мужчин) - переохлаждение - респираторные вирусные инфекции - беременность - стресс
Патогенез В основе патогенеза РА лежит нарушение иммуннного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности Образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов – ревматоидных факторов (РФ) классов Ig. G и Ig. M Формирование иммунных комплексов, запускающих каскад иммуновоспалительных реакций в суставах и внутренних органах
Патогенез Серопозитивный РА – РФ обнаруживается в периферической крови и синовиальной жидкости. Серонегативный РА – РФ обнаруживается только в синовиальной жидкости.
Клиническая картина Основные клинические формы ревматоидного артрита РА с поражением одного сустава (моноартрит) РА с поражением двух-трех суставов (олигоартрит) РА с поражением многих суставов (полиартрит) БЕЗ ПРИЗНАКОВ СИСТЕМНОСТИ – наиболее типичный клинический вариант, встречающийся у 80% больных
Клиническая картина Основные клинические формы ревматоидного артрита РА с системными проявлениями – это высокоактивная, генерализованная форма, встречающаяся у 12 -13% всех случаев РА, характеризующаяся поражением внутренних органов – серозных оболочек, почек, сердца, легких, глаз, печени. Системные проявления свидетельствуют о неблагоприятном течении процесса, его высокой активности.
Клиническая картина I. Суставной синдром 1. начало подострое или постепенное 2. утренняя скованность более 1 часа (симптом “тугих перчаток” и симптом “корсета”, что часто затрудняет самостоятельные движения) 3. полиартрит, симметричность и стойкость изменений в суставах
Клиническая картина 1. 2. 3. Чаще поражаются II и III пястнофаланговые и проксимальные межфаланговые суставы В дальнейшем присоединяется поражение лучезапястных, коленных, локтевых, голеностопных суставов, а плечевые, тазобедренные, суставы позвоночника поражаются реже и на поздней стадии. Некоторые суставы остаются незатронутыми – суставы исключения (первый пястно-фаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый сустав мизинца – поражение на ранних стадиях исключает диагноз РА)
Клиническая картина 6. эксудативные изменения: воспалительный отек периартикулярных тканей, суставы горячи на ощупь, движения в них ограничены
Клиническая картина Деформация пальцев в виде “шеи лебедя” – сгибательная контрактура в пястнофаланговых суставах, сочетающаяся с переразгибанием в проксимальных межфаланговых суставах и сгибанием ногтевых фаланг (Рис. в). Деформация в виде “бутоньерки” – сгибание в пястно-фаланговых суставах и переразгибание дистальных межфаланговых суставов (Рис. б).
Клиническая картина II. Атрофия поперечно-полосатых мышц, трофические изменения кожи кисти, на тыле кисти кожа сухая, истонченная, на ладонях яркорозового цвета, с цианотическим оттенком – “ревматоидная ладонь” → обездвиженность → стойкая инвалидизация
Клиническая картина III. Ревматоидные узелки – безболезненные округлые плотные образования размером от 2 -3 мм до 2 -3 см в диаметре (чаще в области локтевого или мелких суставов кистей рук). Узелки обычно расположены симметрично, но иногда могут быть односторонними. Они никогда не воспаляются и не нагнаиваются. Чаще обнаруживаются по 2 -3, редко могут быть множественными. Количество и размер уменьшаются на фоне лечения. В период ремиссии исчезают. Раннее появление – неблагоприятный прогностический признак, указывает на большую активность процесса. Чаще обнаруживаются при серопозитивном РА.
Клиническая картина IV. Поражение сердца не часто, в виде миокардиодистрофии, кардита. Больные жалуются на небольшую одышку, сердцебиение, периодические колющие боли в области сердца, наблюдается (стойкая тахикардия, нарушение ритма, проводимости). Пороки сердца и сердечная недостаточность редки. О “ревматоидной” природе симптомов свидетельствует их развитие в период обострения РА и улучшение при стихании процесса. V. Амилоидоз наблюдается у больных с длительным, быстро прогрессирующим течением болезни, в среднем через 3, 5 года. VI. Поражение почек развивается через 3 -5 лет и имеет три типа проявлений: (амилоидоз почек, очаговый нефрит и пиелонефрит).
Клиническая картина Нефрит (мембранозный и мембранопролиферативный) обнаруживается у больных молодого возраста с небольшой давностью РА, с высокой активностью и быстрым прогрессированием заболевания, часто с явлениями псевдосептического синдрома и наличием других висцеритов. Поражение почек является плохим прогностическим признаком, свидетельствует о неблагоприятном течении болезни и значительно ограничивает возможности терапии
Клиническая картина Очаговый нефрит характеризуется: микрогематурией незначительной протеинурией без гипертензии и отеков 3. возникает в период обострения артрита 4. обычно почечная недостаточность не развивается 5. в редких случаях может наблюдаться диффузный гломерулонефрит с исходом в нефросклероз с развитием почечной недостаточности 1. 2.
Клиническая картина Амилоидоз наблюдается у больных с длительным, быстро прогрессирующим течением болезни, в среднем через 3, 5 года от начала РА. 1. стойкая и прогрессирующая протеинурия. 2. может развиться нефротический синдром (отеки, массивная протеинурия, гипопротеинемия). 3. в эти случаях противовоспалительная терапия не оказывает эффекта и быстро развивается почечная недостаточность.
Клиническая картина VII. Поражение легких (экссудативный плеврит, интерстициальный альвеолит) VIII. Поражение глаз (ирит, иридоциклит, эписклерит, склерит) протекает одновременно с обострениями основного ревматоидного заболевания. При морфологическом исследовании в тканях глаза обнаруживаются неспецифические воспалительные изменения. Имеются единичные сообщения об обнаружении ревматоидных гранулем в склере больных РА.
Клиническая картина IХ. Ревматоидный васкулит может протекать асимптомно, но при тяжелом течении болезни проявляется поражением внутренних органов, кожными симптомами (полиморфная сыпь, иногда геморрагического характера), носовыми и маточными кровотечениями, церебральными или абдоминальными синдромами (сильные головные боли, головокружение, снижение памяти, перитонеальные явления)
Клиническая картина X. Поражение нервной системы (ревматоидная полинейропатия – органическое поражение периферических нервов, проявляется сильными болями в конечностях, двигательными и чувствительными нарушениями, общей мышечной слабостью) XI. Поражение печени у 60 -86% больных, при тяжелом течении РА (клинически лишь у 25% больных отмечается небольшое увеличение печени). Значительное и постоянное увеличение печени, а также селезенки чаще наблюдается при синдроме Фелти, болезни Стилла, при амилоидозе. Печень обычно безболезненна. Механизма поражения печени при РА не изучены. Предполагается, помимо влияния основного патологического процесса, интенсивное употребление этими больными различных лекарственных средств.
Клиническая картина ХII. Поражение ЖКТ (признаки гипоацидного гастрита: снижение аппетита, тяжесть в подложечной области, метеоризм. В механизмах возникновения этих явлений имеет значение и длительная лекарственная терапия. При применении ГКС и НПВС могут возникнуть боль в области желудка, язва желудка и ДПК. ХIII. Эндокринная система мало изучена (большинство авторов отмечает снижение функции щитовидной железы)
Клиническая картина XIV. Лимфатические узлы 1. 2. 3. Лимфаденопатия – 25 -30%, чаще при тяжелом течении, сопровождается похуданием, висцеритами. Размером от горошины до ореха плотноватые, безболезненные, подвижные, пальпируются в подчелюстной области, на шее, в подмышечной впадине, в паху. Наличие лимфаденопатии свидетельствует об активном ревматоидном процессе. При наступлении ремиссии она уменьшается или исчезает. Может сочетаться с увеличением селезенки, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией.
Клиническая картина Ревматоидный артрит с псевдосептическим синдромом - это наиболее тяжелый вариант клинического течения болезни (“злокачественный”). у молодых людей начало острое суставной синдром выражен значительно в виде полиартрита с быстрым вовлечением в процесс суставного хряща и кости с быстрым нарушением функции сустава
Клиническая картина высокая лихорадка гектического типа с ознобами и проливными потами похудание анемия висцериты (увеличение печени, селезенки с лимфаденопатией) множественные васкулиты (быстро появляются признаки кожного васкулита в виде сыпи, кровоточивости уже в первый год болезни) реже развивается ревматоидный кардит или поражение легких при прогрессировании заболевания поражение почек и глаз заболевание быстро прогрессирует
Клиническая картина 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Синдром Фелти (описан в 1924 году) Развивается в возрасте 40 -60 лет Начало с лихорадки, болей и припухлости суставов. Полиартрит (суставной синдром характерный для РА), спленомегалия, лимфаденопатия. В некоторых случаях гепатомегалия, пигментация открытых частей тела, ревматоидные узелки, полинейропатия. Слабость, похудание, атрофия мышц. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. РФ, ANA, LE-клетки
Клиническая картина Синдром Стилла (описан в 1987 г.) встречается у 10 -15% больных ЮРА фазы обострения и ремиссии острое начало полиартрит с поражением крупных и мелких суставов и позвоночника, выраженными экссудативными явлениями с последующим развитием деформаций поражение глаз редко поражение внутренних органов (перикардит, нефрит, полисерозит и др.)
Клиническая картина высокая лихорадка полиморфные высыпания на лице, туловище и конечностях быстрое появление лимфаденопатии (лимфатические узлы плотные, безболезненные, подвижные) увеличением селезенки в некоторых случаях болезнь приобретает непрерывно-рецидивирующее течение с резким похуданием и задержкой развития ребенка
Диагностика на рентгенограмме суставов – остеопороз, некоторое сужение суставной щели, кисты (эрозирования кости и анкилозирования у 70% больных не происходит) увеличение СОЭ, анемия, лейкопения при прогрессировании процесса может заканчиваться через несколько летальным исходом
Диагностка Течение РА Быстро прогрессирующее (значительное увеличение деформации, вовлечение более 3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на 2 ступени и ухудшение их функции на 50%) Медленно прогрессирующее (небольшое увеличение деформации, вовлечение 2 -3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на одну ступень и небольшое ухудшение их функции) Без заметного прогрессирования (никакой клинической динамики в течение 2 -3 лет)
Диагностика Критерии ревматоидного артрита: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. артрит 3 или большего количества суставов, более 6 недель артрит суставов кисти симметричный артрит утренняя скованность не менее 1 часа ревматоидные узелки положительный РФ в сыворотке крови рентген-признаки типичные для ревматоидного артрита 4 из 7 достаточно для постановки диагноза
Диагностика Биохимический анализ крови: C- реактивного белка Гипоальбуминемия γ и α 2 – глобулинов циркулирующих иммунных комплексов Обнаружение ревматоидных факторов (маркер аутоиммунных нарушений) (85%) Фибриногена Гликопротеидов ANA (30%) при тяжелом течении LE-клетки (5 -10%) при тяжелом течении
Диагностика 1. 2. 3. 4. 5. Исследование синовиальной жидкости Снижение вязкости синовиальной жидкости Муциновый сгусток становиться рыхлым Резко увеличивается количество лейкоцитов Синовиальная жидкость богата белком В цитоплазме лейкоцитов могут содержаться округлые зеленоватые включения – вакуоли, похожие на виноград (рагоциты)
Диагностика Биопсия синовиальной оболочки Гипертрофия ворсинок с увеличением их количества и объема, пролиферация покровных синовиальных клеток, пролиферация лимфоидных и плазматических клеток с образованием инфильтратов вблизи сосудов. Отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки или в интерстициальной ткани, дилятация сосудов, отек. Могут образовываться очаги некроза с эрозиями на поверхности синовиальной оболочки.
Диагностика Рентгенисследование суставов I рентгенстадия: околосуставной остеопороз II рентгенстадия: I + cужение суставной щели единичные узуры III рентгенстадия: I + cужение суставной щели + множественные узуры IV рентгенстадия: I+ III + наличие костных анкилозов
Диагностика Степени активности ревматоидного артрита (клинико-лабораторные данные) I cтепень активности: утренняя скованность около 1 часа, умеренная гипергаммаглобулинемия (до 12%), минимальные титры С-реактивного белка II степень активности: утренняя скованность до полудня, умеренная гипертермия, гипергаммаглобулинемия (12 -15%), увеличение СОЭ (20 -40 мм/ч), умеренное повышение титра С-реактивного белка
Диагностика Степени активности ревматоидного артрита (клинико-лабораторные данные) III степень активности: утренняя скованность в течение суток, гипертермия периартикулярных тканей пораженных суставов, гипергаммаглобулинемия ( 15%), увеличение СОЭ ( 40 мм/ч), высокое повышение титра С-реактивного белка
Лечение 1. Этиотропной терапии не существует 2. Противовоспалительная терапия: НПВС (подавляют активность фермента циклооксигеназы): неселективные ингтбиторы ЦОГ (диклофенак, ибупрофен, индометацин) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам)
Лечение Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают высокой эффективностью, большей безопасностью, меньшей вероятностью осложнений со стороны ЖКТ. Используются длительно (практически постоянно). Отсутствие эффекта в течение 7 -10 дней является показанием для смены препарата.
Лечение Побочные действия: токсическое действие на ЖКТ могут повышать артериальное давление могут задерживать воду и натрий лейкопения, агранулоцитоз
Лечение Глюкокортикостероиды (преднизолон) q применяются при РА с высокой степенью активности и наличием висцеритов при неэффективности других методов лечения q обладают быстрым десенсибилизирующим, противовоспалительным, антипролиферативным действием, а также угнетают выработку антител q используются при противопоказании НПВС q увеличивают риск остеопороза и переломов костей
Лечение Противопоказания к применению ГКС: язвенная болезнь сахарный диабет психические заболевания гипертоническая болезнь II и III стадии, тромбоэмболии, недостаточность кровообращения II и III степени активный туберкулез выраженный остеопороз стенокардия инфаркт миокарда тромбофлебит
Лечение Базисная противовоспалительная терапия (подавляет воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета) Показанием для назначения базисных средств является: 1. достоверный РА 2. при использовании НПВП в течение 3 месяцев сохраняются артралгии, утренняя скованность, СОЭ или С-реактивного белка и/или признаки эрозивного артрита
Лечение Базисная терапия снижает потребность в НПВС и глюкокортикоидах снижает вероятность развития побочных эффектов улучшает отдаленный прогноз терапевтический эффект наступает не ранее чем через 2 -3 месяца от начала лечения
Лечение Базисная терапия 1. Хинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, делагил, плаквенил) используют при начальной суставной форме заболевания и минимальной степени активности 2. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин) при начальных стадиях РА, при отсутствии системных проявлений заболевания
Лечение Базисная терапия 3. Цитостатики (метотрексат, азатиоприн) назначают при умеренной и высокой активности РА с системными проявлениями и быстром прогрессирующем течении. подавляют образование, развитие и функцию иммунокомпетентных клеток и оказывают выраженное антипролиферативное действие терапевтический эффект наступает обычно через 2 -3 недели, однако не является стойким, вследствие чего необходимо находиться на поддерживающих дозах препаратов до 1 года.
Лечение При прогрессировании РА или побочных действиях базисной терапии применяют Биологические модификаторы иммунного ответа – Инфлексимаб (селективное влияние на наиболее важные звенья иммунопатогенеза РА) лечение переносится хорошо побочные эффекты редко
Лечение Препараты золота (кризанол, ауранофил) блокируют функциональную активность макрофагов, препятствуя прогрессии иммунного воспаления – применяются редко (часты осложнения). D-пеницилламин тормозит Т-хелперную функцию и выработку РФ. Побочные действия: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, кожные высыпания, лихорадка, извращение вкуса, желудочно-кишечные расстройства. Противопоказания: протеинурия, гематурия, тромбоцитопения, лейкопения, беременность, непереносимость препаратов. Применяются редко (часты осложнения).
Лечение Внутрисуставное введение противовоспалительных средств (гидрокортизон, циклофосфан) – для подавления активности местного воспалительного процесса. Местное применение физических факторов (ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, общие сероводородные и радоновые ванны) Курортное лечение ежегодно вне фазы обострения Диспансерное наблюдение у ревматолога
Прогноз заболевание уменьшает продолжительность жизни на 5 -10 лет приводит к инвалидизации неблагоприятный прогноз для жизни при наличии ХПН, дыхательной недостаточности, осложнениях базисной терапии (агранулоцитоз)
Прогноз Функциональная способность больного А. Сохранена В. Нарушена 1. профессиональная способность сохранена 2. профессиональная способность утрачена 3. утрачена способность к самообслуживанию