Наименование: Ганглиозидозы
Ганглиозидозы
Ганглиозидоз — любая болезнь, характеризующаяся патологическим накоплением (особо в нервной системе) ганглиозидов.Классификация
ГАНГЛИОЗИДОЗ GM2
Ганглиозидоз GM2— прогрессирующее нейродегенеративное болезнь из группы ганглиозидозов, которое в классической инфантильной форме традиционно приводит к смерти в возрасте 2—3 года; причина: недостаточность гексоаминидазы А и/или В, а также фактора активации гексоаминидаз. Частота заболевания намного выше среди евреев Ашкенази (восточноевропейские).См. также Ганглиозидозы
Литература. Akli S et al: A null allele frequent in non-Jewish Tay-Sachs patients. Hum. Genet. 90: 614—620, 1993; De Gasperi R et al: Late-onset G(m2)-gangliosidosis. Neurology 47: 547—552, 1996; Fernandes MJG et al: A chronic GM(2) gangliosidosis variant with a HEXA splicing defect: quantitation of HEXA mRNAs in normal and mutant fibroblasts. Europ.). Hum. Genet. 5: 129—136, 1997.GM1-ганглиозидоз тип I (генерализованный семейный ганглиозидоз, нейровисцеральный липидоз, недостаточность b-галактозидазы) характеризуется аутосомно-рецессивно наследуемой недостаточностью фермента GM1-b-галактозадазы. Активность этого фермента в головном мозге, печени и фибробластах кожи больного снижена до 0,1% нормы. Описано более 100 случаев заболевания.
Что провоцирует Ганглиозидоз GM1 тип I:
В основе болезни лежит мутация структурного гена, кодирующего мономерный полипептид A1GM1-b-галактозидазы и локализованного на коротком плече 3-й хромосомы (p12q21). При этом дефекте нарушено отщепление концевой галактозы от GM1-ганглиозида, который откладывается в больших количествах в сером веществе головного мозга и печени.
Симптомы Ганглиозидоза GM1 типа I:
GM1-ганглиозидоз обнаруживается при рождении или вскоре после него. Отмечаются плохой аппетит, слабость сосания и крика, недостаточная прибавка в весе, отечность нижних конечностей, мышечная гипотония и малая активность ребенка (спокоен, большую часть времени спит). Гепатоспленомегалия наблюдается с первых месяцев жизни. Часто встречаются дорсолюмбальный сколиоз, нерезкое увеличение размеров суставов, укорочение и утолщение пальцев (брахидактилия). Рентгенографически определяется множественный дизостоз. Характерны частые бронхопневмонии. Развиваются клонико-тонические судороги, Примерно у 50% больных с рано развившимся GM1-ганглиозидозом наблюдаются вишнево-красные пятна на глазном дне в области желтого пятна, образовавшиеся в результате отложения ганглиозидов в клетках сетчатки. Если ребенок дожил до 6 месяцев, то у него формируется характерный внешний вид (выступающие лобные бугры, запавшая переносица, большие низко расположенные ушные раковины, гипертрофия десен, макроглоссия, отек лица).
К 8-9 месяцам ребенок не сидит, не ползает, его движения некоординированы, мышечная гипотония сменяется гипертонусом, повышаются сухожильные рефлексы. К концу первого года жизни отмечаются глухота, слепота, спастическая тетраплегия, отсутствие реакции на окружающее, в терминальной стадии развивается децеребрационная ригидность.
Дети с GM1-ганглиозидозом обычно погибают в возрасте 2-3 лет от рецидивирующей бронхопневмонии.
Диагностика Ганглиозидоза GM1 типа I:
На вскрытии обнаруживают расширение желудочков мозга и его атрофию в результате гибели нейронов. Гистологически выявляются пенистые гистиоциты в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др.
Диагноз GM1-ганглиозидоза подтверждается при определении активности b-галактозидазы в лейкоцитах и культивируемых фибробластах. GM1-ганглиозидоз тип I следует дифференцировать с мукополисахаридозом тип I - синдром Гурлер болезнью Ниманна - Пика и I-клеточной болезнью. GM1-ганглиозидоз тип I проявляется в более раннем возрасте, чем синдром Гурлер и болезнь Ниманна-Пика. Для последней характерны помутнение роговицы, поражение костей, менее выраженное изменение черт лица.
Лечение Ганглиозидоза GM1 типа I:
Специфическая терапия отсутствует. Разрабатываются методы заместительной терапии b-галактозидазой (очищенной или инкапсулированной в липосомах).
Страница 56 из 85
GM1-ганглиозидозы - это группа лизосомальных дефектов с различными клиническими проявлениями. Ганглиозид GM1 представляет собой моносиалоганглиозид, обнаруживаемый в норме в сером и белом веществе головного мозга и в меньших количествах во внутренних органах. Он формируется также в процессе распада в норме полисиалоганглиозидов (рис. 7-27).
Рис. 7-27. Пути метаболизма сфинголипидов в нервной ткани. Катализирующин фермент каждой реакции назван так же, как соответствующий субстрат. Врожденные дефекты обозначены линиями, пересекающими стрелки направленности реакций, а в рамке указаны названия ассоциированных дефектов. Ганглиозиды названы в соответствии с номенклатурой Свеннерхольма. Пространственная Конфигурация приведена лишь для начального, наиболее крупного химического соединения.
«а1 - галактоза; glc -глюкоза; NAcgal-N-ацетилгалактозамин; NANAN-N-ацетилнейра* Чиновая кислота; PC - фосфорилхолин.
GM1 -ганлиозидоз, тип 1 (генерализованный ганглиозидоз). Это тяжелое дегенеративное заболевание головного мозга, начинающееся вскоре после рождения. Отек и слабость, в большинстве случаев и черты лица сходны с таковыми при синдроме Гурлера и I-клеточной болезни (муколипидоз II). Во многих случаях отмечают гепатоспленомегалию, скованность в суставах, появляются пупочные и паховые грыжи, гиперакузия и вишневое красное пятно на сетчатке. Ребенок заметно отстает в своем развитии. Часто на рентгенограмме выявляют признаки множественного дизостоза. Смерть обычно наступает в возрасте до 2 лет в результате респираторных инфекций.
GМ1-ганглиозидоз, тип 2. У ребенка в возрасте 1-2 лет обычно появляется атаксия с остановкой психического и моторного развития. В течение последующих 6 мес наступает состояние, не поддающееся лечению. Увеличение печени, если и имеется, и других внутренних органов незначительно. Рентгенографические изменения минимальны. Смерть наступает в возрасте 3-10 лет от бронхопневмонии.
Сообщается о больных со значительными различиями в фенотипе, но с одинаковым ферментным дефектом. Известно о двух сиблингах (в возрасте 19 и 25 лет), которые до 5-летнего возраста были неуклюжи, на рентгенограмме у них выявляли минимальные изменения в костях, интеллект был не нарушен. По достижении зрелого возраста у них появились дизартрия и умеренные признаки вовлечения в процесс ЦНС. У других больных с дефицитом в-галактозидазы в патологический процесс были вовлечены кости, что напоминало синдром Моркио (мукополисахаридоз IV типа). У этих детей нарушения интеллекта отсутствовали. Больные с умственной отсталостью от умеренной до выраженной доживали до возраста 30-40 лет. В другой группе больных с миоклонусом, вишневым пятном на сетчатке и деменцией, как было показано, было выявлено снижение активности БЕТА-галактозидазы и гликопротеинсиалидазы. Возможно, у них отсутствует белок, необходимый для агрегации этих ферментов в стабильный, высокомолекулярный комплекс.
У всех больных с GMi-ганглиозидозом заметно снижена активность кислой галактозидазы в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов. В большинстве подозрительных случаев использование синтетического бета-галактозида в качестве субстрата для определения активности (З-галактозидазы может подтвердить диагноз. Фермент активен со многими бета-галактозидсодержащими субстратами организма. Основные химические соединения включают в себя ганглиозид, гликопротеины (к образующиеся из них олигосахариды), кератансульфатоподобные мукополисахариды. В зависимости от специфической ферментативной мутации исчезает способность гидролизовать некоторые из указанных потенциальных субстратов и все субстраты, что приводит к их накоплению. У больных с GM1-ганглиозидозом типа 1 снижена активность в отношении этих субстратов или она полностью отсутствует; с этим связано вовлечение в патологический процесс головного мозга органов и костей. Больные, у которых в процесс вовлечена в основном соединительная ткань, как можно было бы предположить, должны бы отличаться большей остаточной активностью галактозидазы в отношении GM1-ганглиозида и меньшей в отношeнии кератансульфатоподобных мукополисахаридов. При типе 1 заболевания GM1-ганглиозид накапливается в головном мозге (в количестве, в 10 раз превышающем норму в сером веществе) и во внутренних органах (в 20-50 раз выше нормы в печени), а в последних также кератансульфатоподобные мукополисахариды и олигосахариды. Менее тяжелые формы характеризуются меньшей степенью накопления углеводов с лактозидтерминальными комплексами.
У больных при типе 1 заболевания отмечается вакуолизация нейронов, гепатоцитов, почечных клубочковых и канальцевых клеток. Во внутренних органах обнаруживают пенистые гистиоциты. Накопление продуктов в головном мозге приводит к тяжелым повреждениям нервных клеток с демиелинизацией и глиозом. В пораженных нервах выявляют цитоплазматическиемембранозные тельца, сходные с обнаруживаемыми при болезни Тея - Сакса. Вторичное вовлечение в процесс белого вещества сопровождается снижением количества цереброзидов и сульфатидов, что определяется во время аутопсии. Сходные, но менее выраженные, изменения обнаруживают при ювенильных формах GM1-ганглиозидоза. Детально было обследовано небольшое число больных со стертыми формами заболевания.
Диагноз всех форм GM1-ганглиозидозов основывается на выявлении снижения активности кислой бета-шлактозидазы. Заболевание типа 1 по клинике можно принять за определенный мукополисахаридоз или муколипидоз. В большинстве случаев при GM1-ганглиозидозе мукополисахаридурия отсутствует, а исследование ферментов лейкоцитов и кожных фибробластов подтверждает диагноз. У больных с синдромами Гурлера или Гунтера может быть снижена активность кислой (З-галактозидазы в печени вследствие вторичного накопления мукополисахаридов. При обследовании родителей у них выявляют примерно вдвое сниженную активность галактозидазы, что указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования. Успешным оказался пренатальный диагноз с использованием культуры клеток амниотической жидкости и ворсинок хориона при всех типах дефицита галактозидазы. Специфическое лечение отсутствует, хотя некоторые ортопедические процедуры могут оказаться полезными для больных более старшего возраста с костной патологией. Прогноз в отношении лиц старшего возраста не уточнен.
По материалам сайта www.icatcare.org
Ганглиозидоз - наследственные врожденные пороки липидного обмена. Ганглиозидоз известен также под названиями "Лизосомные болезни" и "Лизосомальные болезни накопления" .
У пораженных ганглиозидозом кошек наблюдается нехватка энзимов (или ферментов - белков или молекул РНК или их комплексов, которые исполняют роль катализаторов для химических реакций в организме), необходимых для метаболических процессов с участием определенных липидов (органических соединений, включающих жиры и жироподобные вещества). В результате липиды накапливаются в клетках тела, вызывая нарушения в исполнении клетками своих функций.
Для кошек установлено существование двух форм ганглиозидоза:
- GM1 - вызываемый нехваткой фермента кислоты бета-галактозидазы;
- GM2 - вызываемый нехваткой фермента гексосаминидазы A и B;
GM1 ганглиозидоз выявлен у кошек:
- Сиамских;
- Домашних;
GM2 ганглиозидоз выявлен у кошек:
- Домашних;
Симптомы ганглиозидоза у кошек.
Обе формы заболевания вызывают накопление в клетках тела кошки, в частности, в нейронных клетках центральной нервной системы , липидов, известных как ганглиозиды . В результате у кошек, страдающих ганглиозидозом, развиваются прогрессирующие нейрологические отклонения, такие как:
- Атаксия - раскоординированность походки из-за нарушения согласованности движений различных мышц при условии отсутствия мышечной слабости;
- Дисметрия - расстройство координации, вызванное ошибками в определении расстояния или усилия, необходимого для совершения движений;
- Тремор - дрожь туловища и конечностей;
- Нистагм - глазодвигательные нарушения, проявляющиеся в непроизвольных колебательных движениях глаз из стороны в сторону с высокой частотой;
Среди других симптомов ганглиозидоза у кошек встречаются:
- Нейтрофилы и лимфоциты (белые кровяные клетки) могут содержать цитоплазматические гранулы ;
- В некоторых случаях печень может увеличиваться ;
- Возможен лицевой дизморфизм - плоская широкая голова и уменьшенный череп;
- Может наблюдаться помутнение роговицы , возможны нарушения зрения ;
- Котята могут плохо развиваться ;
Первые признаки заболевания проявляются у котят в возрасте 1 - 5 месяцев. Они прогрессируют с течением времени до момента, когда появляется слабость (сначала задних конечностей, затем передних), депрессия, судороги. В конечном итоге котята погибают, это происходит, как правило, в возрасте 8-10 месяцев.
Генетические дефекты, вызывающие ганглиозидоз у кошек.
Обе формы ганглиозидоза у кошек (и GM1, и GM2) являются наследственными заболеваниями простого аутосомно-рецессивного типа. Больные кошки гомозиготны (в их ДНК обе копии гена дефектными). Кошки с одной копией дефектного гена заболеванию не подвержены, но являются асимптоматичными (бессимптомными) носителями этого генетического дефекта.
Причиной ганглиозидоза в форме GM1 является дефект в гене, который называется GLB1. Причиной ганглиозидоза в форме GM2 является дефект в гене, который называется HEXB.
Для выявления носителей вызывающих ганглиозидоз дефектов, для кошек проводятся тесты ДНК, позволяющие выявить нарушения в обоих генах - GLB1 и HEXB.
прогрессирующей дизартрией на втором десятилетии жизни. Развиваются атаксия и спастические параличи, деменция, которые медленно прогрессируют, судороги бывают редко, зрение не страдает.
GM 2 -ганглиозидоз тип I (амавротическая идиотия Тея - Сакса, болезнь Тея - Сакса) встречается преимущественно среди евреев-ашкенази, частота гетерозиготных носителей гена среди этой этнической группы составляет 1: 27.
Нарушение расщепления GM2 -ганглиозидов в результате недостаточности фермента гексозаминидазы А приводит к его накоплению в головном мозге, в меньшей степени - во внутренних органах. Цитоплазма нейронов переполняется GM2 -ганглиозидом, в результате чего происходит центральная демиелинизация. Если в норме в ткани головного мозга GM2 -ганглиозид присутствует в следовых количествах, то при болезни Тея - Сакса он составляет 6-12% сухой массы. На поздних стадиях вследствие пролиферации астроцитов развивается мегалоэнцефалия. Одновременно в головном мозге резко снижается количество цереброзида и сульфатида.
В течение первых 4-6 месяцев жизни ребенок развивается нормально, начинает сидеть, ползать, улыбаться. Отмечается повышенная реакция на внешние раздражители (шум, свет) - от испуга до миоклонических судорог. К 6 месяцам возникает мышечная гипотония. Со второго года жизни быстро прогрессирует нарушение моторного и интеллектуального развития. Появляются трудности кормления из-за нарушения глотания. Развиваются генерализованные атонические параличи. После 11 /2 лет прогрессируют глухота, слепота, судороги, мышечный тонус повышается до появления
спастических параличей вплоть до децеребрационной ригидности. У многих больных описывают «кукольное» лицо: бледная кожа, легкий румянец, длинные ресницы, хорошие волосы. В 90% случаев на глазном дне определяется симптом вишневой косточки. Больные дети умирают на втором году жизни.
GM2 -ганглиозидоз тип II (болезнь Сандхоффа, амавротическая идиотия Сандхоффа) по клинической и патологоанатомической картине идентичен болезни Тея - Сакса. Встречается не только в еврейских популяциях. В основе его лежит дефицит фермента гексозаминидазы А и В.
Как и при GM2 -ганглиозидозе I типа характерно набухание нейронов с концентрическими слоями цитоплазматических включений, но при типе II выше концентрация аспалоганглиозида GM2 в нервной ткани, а также гликосфинголипида в мезенхимальных тканях внутренних органов, что проявляется незначительной гепатомегалией. Дифференциальный диагноз с GM2 - ганглиозидозом I типа возможен лишь после исследования мутантных ферментов.
Ювенильный GM 2 -ганглиозидоз . В основе его развития лежит дефицит фермента гексозаминидазы А. Этническая избирательность отсутствует. Первые симптомы появляются в возрасте 2-6 лет, основные проявления - атаксия и дизартрия. Позднее развиваются атетоидные движения конечностей и спастические параличи, прогрессирующие до децеребрационной ригидности. Слепота появляется на поздних стадиях болезни, симптом вишневой косточки на глазном дне отсутствует. Также не описаны гепатоспленомегалия, «кукольное» лицо, костные деформации. Дифференциальный диагноз проводят с другими типами GM2 -ганглиозидозов и лейкодистрофиями на основании биохимических и молекулярно-генетических исследований. Больные ювенильным GM2 -ганглиозидозом умирают в возрасте 5-15 лет вследствие повторных пневмоний.
GM2 -ганглиозидоз, хронический тип
проявляется в возрасте от 4 до 16 лет медленно прогрессирующим нарушением походки. В дальнейшем повышается мышечный тонус, развиваются полая стопа, легкая атаксия, дизартрия, мышечная атрофия проксимальных частей конечностей. При этой форме ганглиозидоза интеллект не снижается. В лейкоцитах значительно снижена, а в культуре фибробластов отсутствует активность гексозаминидазы А; GM2 -ганглиозиды в повышенной концентрации обнаруживаются в клетках головного мозга, особенно в субкортикальной области.
Болезнь Ниммана - Пика
Впервые описана в 1914 г. немецким педиатром Ниманном (A. Niemann), а в 1926 г. немецкий патологоанатом Пик (L. Pick) доказал по данным гистологического исследования нозологическую самостоятельность этой патологии.
Болезнь Ниманна - Пика объединяет группу сфингомиелолипидозов, характеризующихся накоплением сфингомиелина вследствие снижения активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамидных остатков.
Болезнь Ниммана - Пика
Тип А (классическая инфантильная форма, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и ц.н.с. Уже в 3 месяца отмечаются трудности вскармливания, гипотрофия, а в 6 месяцев выявляется гепатоспленомегалия. Как правило, печень увеличивается раньше, чем селезенка. Дети истощены, характерны большой выступающий живот и тонкие конечности. Из неврологических нарушений отмечаются мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, отсутствие реакции на окружающее, остановка моторного развития, затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух. Кожа приобретает коричневато-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина. Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области желтого пятна сетчатки. Также описаны помутнение роговицы, коричневое прокрашивание передней капсулы хрусталика. Больные дети умирают обычно на третьем году жизни.
При типе В (висцеральная форма, хроническая форма без вовлечения нервной системы) основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2-6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ц.н.с. отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена.
Тип С (подострая, юношеская форма, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1-2 года и характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала появляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с типами А и В), может наблюдаться холестаз. Неврологические симптомы развиваются на фоне поражения внутренних органов, отмечаются мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, а также интенционный тремор, умеренная атаксия, судороги. Большинство больных погибает в возрасте 5-15 лет.