125. Атеросклероз, его этиология и патогенез. Роль нарушений лпнп-рецепторного взимодействия в механизмах формирования атеросклеротической бляшки. Основные экспериментальные модели атеросклероза.
Атеросклероз - различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция.
Экспериментальные модели
В 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развиваются через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5 - 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствует повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 - 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклероза гиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.
У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26ммоль/л-1000 мг %). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.
У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного воздействия диэтилстильбестролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фонеэндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.
Этиологические ф-ры :
наследственность
пол (в возрасте 40 - 80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем женщины (в среднем в 3 - 4 раза). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова.)
возраст (> 30 лет)
эндогенные
2. экзогенные
гиподинамия
интоксикации (алкоголь, никотин, химические в-ва)
артериальная гипертензия (АД > 160/90)
гормональные нарушения, болезни обмена в-в (сахарный диабет, микседема, ↓ функции половых желез, подагра, ожирение, гиперхолистеринемии)
избыточное питание (много пищевых жиров и содержащих холестен продуктов)
Патогенез :
Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим ответам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием - липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вир-ховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что «при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхления соединительно-тканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий».
С тех пор и берет свое начало представление немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция - явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются нарушения холестеринового обмена, так и в тех (что особенно важно), когда их нет. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. «Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки... Первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе» (И. В. Давыдовский, 1966).
В противоположность этим взглядам со времени опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям советских и американских авторов, успешно развивается концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболических нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гиперлипемией и гипербеталипопротеидемией. С этих позиций, ятердсуклррпя атеросклероз - следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т. е. являются вторичными.
Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза - алиментарной. Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н. Н. Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. Однако и в этой модификации прежняя формула «без холестерина нет атеросклероза» сохранила свой первоначальный смысл. Это обусловлено тем, что развитие атеросклероза связано в первую очередь с уровнем холестерина в сыворотке крови.
В последующие годы было показано, что для возникновения атеросклероза имеет значение не только увеличение содержания холестерина в сыворотке крови, но и изменение соотношения между уровнями холестерина и фосфолипидов (в норме 0,9). При атеросклерозе это соотношение увеличивается. Фосфолипиды снижают содержание холестерина в сыворотке крови, удерживают его в эмульгированном состоянии, препятствуют отложению в стенке сосудов. Таким образом, их относительный дефицит, является одним из важных способствующих факторов атерогенеза.
Не менее важную роль играет качественный состав поступающего в организм жира. Обычно 2 / 3 вводимого в организм холестерина вступает в химическую (эфирную) связь с жирными кислотами (главным образом в печени) с образованием холестеринэстеров. Этерификация холестерина ненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, арахидоновой), содержащимися в растительных маслах и рыбьем жире, способствует образованию полярных лабильных, легкорастворимых и катаболизируемых эфиров холестерина. Напротив, этерификация холестерина насыщенными жирными кислотами, главным образом животного происхождения (стеариновой, пальмитиновой), способствует появлению труднорастворимых, легко выпадающих из раствора холестеринэстеров. Кроме того, известна способность ненасыщенных жирных кислот уменьшать уровень холестерина в сыворотке крови путем ускорения его экскреции и метаболических превращений, а насыщенных- увеличивать его. Приведенные факты Позволяют заключить, что уменьшение соотношения ненасыщенных и насыщенных жирных кислот способствует развитию атеросклероза. Липиды сыворотки крови (холестерин, эфиры холестерина, фосфолипиды, триглицериды) отчасти состоят из хиломикронов (мелкодисперсных частиц, нерастворенных в плазме) и липопротеидов - растворенных в плазме комплексов α- и β-глобулинов и липидов. α-Липопротеиды приблизительно на 33-60 % состоят из белков и на 40-67 % - из жиров, (β-липопротеиды - примерно на 7-21 % и на 79-93 % соответственно.
При атеросклерозе увеличено содержание β-липопротеидов, в первую очередь с низкой удельной массой (0,99-1,023). Эти липопротеиды флотируют со скоростью 10-20 Sf, отличаются повышенным содержанием холестерина и насыщенных жирных кислот, относительным дефицитом фосфолипидов, легко выпадают в осадок. Более полная физическая и патофизиологическая характеристика, а также классификация типов атерогенных липопротеидов и соответствующих гиперлипопротеидемий проведена Фредриксоном и соавторами (1967).
Очевидно, что вид «транспорта», который обеспечивает доставку холестерина в сосудистую стенку при атеросклерозе, имеет существенное значение как в механизме возникновения атеросклеротических поражений, определяя их характер и степень выраженности, так и для дифференцированной диетической и лекарственной терапии.
Кроме того, учитывая способность атерогенных β -липопротеидов после их проникновения в сосудистую стенку комплексироваться с кислыми гликозаминогликанами и гликопротеидами, приобретая антигенные свойства, допускается возможность выработки аутоантител и развитие патологического процесса по типу аутоиммунного. Этому может способствовать также появление аутоантигенов из продуктов распада атеросклеротических бляшек, обеспечивающих специфическую сенсибилизацию организма.
В последние годы большое внимание уделяется изучению плазменных и тканевых ферментов, расщепляющих липиды. Установлено, что липолитическая активность у животных, резистентных к алиментарному холестериновому атерослерозу (крысы, собаки), повышена и, напротив, у восприимчивых к этому заболеванию животных (кролики, куры, голуби) - понижена.
У человека в связи с возрастом, а также при атеросклерозе липолитическая активность стенки аорты снижается. Это дает возможность предположить, что в сложной системе механизмов, способствующих развитию липоидоза сосудов при атеросклерозе, определенную роль играет недостаточность липолитических ферментов.
Большое значение в патогенезе атеросклероза имеют процессы биосинтеза холестерина. Последний в организме животных образуется через стадию активного ацетата (ацетил-КоА) из белков, жиров и углеводов. Печень является главным органом, синтезирующим холестерин в организме. Стенка сосудов также не лишена способности синтезировать холестерин из ацетата. В ней могут образовываться и фосфолипиды, и некоторые жирные кислоты. Однако сосудистая стенка не в состоянии обеспечить образование того количества липидов, которое обнаруживается в ней при атеросклерозе. Основным источником их является сыворотка крови. Следовательно, развитие атеросклероза без избыточного поступления холестерина извне можно объяснить эндогенной гиперхолестеринемией, гиперлипемией и гипербеталипопротеидемией.
Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то, что была высказана 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.
" |
В экспериментах на кроликах (n=16), была разработана модель гиперлипидемии, вызванная внутривенным введением 10%-ной эмульсии Липофундина в дозе 0,5 мл/кг в течение 30 дней. Экспериментальная модель характеризовалась увеличением уровня триглицеридов и ЛПОНП в 1,4 раза, ЛПНП в 1,2 раза, снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза в крови подопытных животных. Одновременно с изменениями липидного спектра крови у подопытных кроликов было выявлено увеличение уровня лактата и С-реактивного белка соответственно в 2,1 раза и в 13,4 раза.
гиперлипидемия
экспериментальная модель
1. Калинкин М.Н., Волков В.С., Заварин В.В. Атеросклероз: патофизиология, лечение, первичная профилактика. – Тверь: РИЦ ТГМА, 2009. – 215 с.: ил.
2. Косарев В.В., Бабанов С.А. Побочные эффекты лекарственной терапии: оценка и прогнозирование // Медицина неотложных состояний. – 2010. – № 6 [Электронный ресурс]. URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (дата обращения: 8.07.2011).
3. Кухарчук В.В. Лечение дислипидемии как важный фактор профилактики атеросклероза и его осложнений // Системные гипертензии. – 2007. – № 2. – С. 35–43.
4. Нечаева Г.И., Терещенко Ю.В. Профилактика липидных нарушений // Лечащий врач. – 2010. – № 2 [Электронный ресурс]. URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (дата обращения: 8.07.2011).
Введение
Сердечно-сосудистая патология (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные нарушения, окклюзивные заболевания периферических артерий) вывела Россию на первые позиции среди индустриально развитых стран мира по частоте заболеваемости, смертности и инвалидности трудоспособного населения. В России ежегодно более 1 млн человек умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, из них половина - от ИБС и еще 40% от поражения мозговых сосудов . Согласно рекомендациям ВНОК 2009 г. в основе первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска: низкой физической активности, курения, повышенного артериального давления, ожирения и липидных нарушений .
Нарушения липидного обмена являются одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза. Многочисленные клинические и эпидемиологические научные исследования убедительно показали, что не только гиперхолестеринемия, а любая гиперлипидемия может способствовать возникновению и дальнейшему развитию атеросклероза . В настоящее время выделяют несколько типов гиперлипидемий. Так, например, в соответствии с общепринятой систематизацией гиперлипидемии делят на 6 типов, включая выделение подтипов IIа и IIб . Разные типы гиперлипидемий обладают различным атерогенным потенциалом, наибольшее атерогенное влияние оказывают гиперлипидемии, характеризующиеся повышением уровня общего и свободного холестерина.
В связи с тем, что современные медикаментозные способы лечения должны разрабатываться с учетом характера дислипидемии, необходимо создание новых моделей, наиболее полно соответствующих различным вариантам нарушений липидного спектра крови.
При оценке эффективности новых гиполипидемических средств используют различные экспериментальные модели гиперлипидемии. Среди них можно выделить холестериновую, генетическую, перекисную модели атеросклероза; модель А.Н. Климова и соавт. (1966, 1969), основанную на получении атеросклеротических бляшек на аорте кроликов путем парентерального введения гомологичной сыворотки от животных с экспериментальной гиперхолестеринемией и т. д. . Данные модели, вместе с рядом преимуществ, обладают и существенными недостатками, связанными с трудоемкостью и длительностью воспроизведения модели (холестериновую модель воспроизводят в течение 3-4 месяцев). Недостатком экспериментальных моделей с использованием мелких лабораторных животных (крыс, морских свинок) является невозможность забора достаточного количества крови для проведения широких биохимических исследований в течение длительного времени без вреда для подопытных животных. В этом плане кролики являются более перспективными для изучения течения экспериментального атеросклероза. Липидный и липопротеиновый спектры крови экспериментальных животных разных видов различаются, в связи с этим для более объективной оценки гиполипидемического действия новых веществ опыты рекомендуют проводить с использованием животных 2-3 видов.
Целью настоящего исследования явилась разработка модели атерогенной гиперлипидемии у кроликов.
Материалы и методы
Эксперименты выполнены на 16 беспородных кроликах обоего пола, массой 3,8±0,1 кг. Гиперлипидемию вызывали внутривенным введением 10%-ной эмульсии Липофундина (состав: соевое масло - 50 г, среднецепочные триглицериды - 50 г, фосфатиды яичного желтка - 12 г, глицерол - 25 г, вода для инъекций - 1000 мл) в дозе 0,5 мл/кг ежедневно в течение 30 дней.
Развитие гиперлипидемии контролировали по содержанию липопротеинов в плазме крови подопытных животных. Биохимические исследования выполняли еженедельно в течение всего эксперимента, забор крови осуществляли из краевой вены уха в объеме 3-4 мл.
Липидный спектр сыворотки крови (холестерин общий, триглицериды, ЛПВП) исследовали, используя реактивы производства Biocon® (Германия). Концентрацию ЛПНП, ЛПОНП и коэффициент атерогенности определяли расчетным методом.
холестерин ЛПНП
холестерин ЛПОНП
Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле:
Уровень лактата определяли энзиматическим методом с применением реактивов производства Biocon® (Германия).
Биохимические исследования (анализ липидного спектра и уровня лактата) выполняли на автоматическом биохимическом анализаторе Flexor Е (Vital Scientific, Нидерланды).
Концентрацию С-реактивного белка определяли методом иммуноферментного анализа, используя тест-системы производства ООО «Хема» (Россия) с аналитической чувствительностью 0,05 мг/л. Результаты иммуноферментного анализа учитывали с помощью микропланшетного мультидетектора Zenyth 1100 (Anthos, Австрия).
Для моделирования гиперлипидемии у кроликов выбрали Липофундин на основании имеющихся сведений о том, что жировые эмульсии для парентерального питания могут вызывать повышение уровня липидов в крови .
Результаты исследования были обработаны статистически с применением стандартного пакета программ «MS Excel 2007». Размер выборки для сравнительного исследования при 5%-ном уровне значимости рассчитывали с использованием программы «COMPARE 2 Version 2.57 WinPEPI 11.0».
Результаты и обсуждение
В результате проведенного исследования было обнаружено, что при внутривенном введении 10%-ной эмульсии Липофундина (0,5 мл/кг) в течение 30 дней у подопытных кроликов развивалась выраженная дислипопротеинемия, которая характеризовалась увеличением уровня триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП и снижением содержания ЛПВП. Достоверных изменений содержания общего холестерина в крови кроликов, получавших липофундин, в течение всего срока наблюдения обнаружено не было (таблица 1).
Таблица 1 - Изменения содержания холестерина общего, триглицеридов и липопротеинов в плазме крови кроликов при внутривенном введении Липофундина (0,5 мл/кг)
Исследуемые показатели |
||||||
Холестерин общий |
||||||
Триглицериды |
||||||
Было отмечено, что уровень триглицеридов в крови кроликов при введении Липофундина постепенно увеличивался и через 4 недели наблюдения был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.
Следует отметить, что развившаяся под влиянием Липофундина выраженная дислипопротеинемия имела атерогенный характер, о чем свидетельствовало увеличение коэффициента атерогенности у подопытных животных с экспериментальной гиперлипидемией в среднем в 1,8 раза (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).
Таблица 2 - Изменения значения коэффициента атерогенности, содержания лактата и С-реактивного белка в плазме крови кроликов при внутривенном введении Липофундина (0,5 мл/кг)
Исследуемый показатель |
||||||
Лактат, Е/л |
||||||
С-реактивный белок, мг/л |
* - различия с контролем (до начала введения Липофундина) достоверны.
Одновременно с изменениями липидного спектра крови у подопытных кроликов, получавших Липофундин, было выявлено увеличение уровня лактата и С-реактивного белка соответственно в 2,1 раза (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.
Таким образом, нами была разработана экспериментальная модель атерогенной гиперлипидемии у кроликов. Данная модель гиперлипидемии характеризовалась повышением уровней триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП. Известно, что наибольшее атерогенное влияние оказывают гиперлипидемии, относящиеся к подтипам IIа, IIб и III типу. В соответствии с фенотипической систематизацией гиперлипидемий (Д. Фредрексон, 1967) разработанная модель соответствовала типу IIб.
Данная модель гиперлипидемии у кроликов относится к наиболее атерогенным моделям, что также подтверждает увеличение коэффициента атерогенности.
Разработанная модель является удобной для поиска эффективных антиатерогенных средств, так как характеризуется простотой, надежностью и быстротой выполнения. Выраженная гиперлипидемия развивается уже через 1 месяц после начала введения Липофундина, тогда как другие экспериментальные модели гиперлипидемии у кроликов, связанные с использованием холестериновой нагрузки, требуют 3-4 месяца для моделирования.
Выводы
- При внутривенном введении Липофундина (0,5 мл/кг) в течение 30 дней у подопытных кроликов развивались выраженные изменения липидного спектра крови, которые характеризовались увеличением уровня триглицеридов и ЛПОНП в 1,4 раза (p<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
- Разработанная модель гиперлипидемии у кроликов является высокоатерогенной, по фенотипической систематизации гиперлипидемий соответствует типу IIб.
Рецензенты:
- Митрохин Н.М., д.б.н., профессор, зам. директора ОАО «Всероссийский Научный центр по Безопасности Биологически Активных Веществ», Московская обл., г. Старая Купавна.
- Слюсарь Н.Н., д.м.н., профессор, директор ИП «Лаборатория профессора Слюсаря Н.Н.», г. Тверь.
Работа получена 22.08.2011
Библиографическая ссылка
Демидова М.А., Волкова О.В., Егорова Е.Н., Савчук И.А. МОДЕЛИРОВАНИЕ АТЕРОГЕННОЙ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ У КРОЛИКОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 3.;URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (дата обращения: 01.02.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
Первоначальный смысл понятия "атеросклероз", предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. athere - каша) и собственно склерозу - соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleras - твердый). Современное толкование атеросклероза гораздо шире и включает в себя... "различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция" (определение ВОЗ).
Склеротически измененные сосуды (наиболее частая локализация - аорта, артерии сердца, мозга, нижних конечностей) отличаются повышенной плотностью и хрупкостью. Вследствие снижения эластических свойств они не в состоянии адекватно изменять свой просвет в зависимости от потребности органа или ткани в кровоснабжении.
Первоначально функциональная неполноценность склеротически измененных сосудов, а следовательно, органов и тканей обнаруживается только при предъявлении к ним повышенных требований, т. е. при увеличении нагрузки. Дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса может привести к снижению работоспособности и в состоянии покоя.
Сильная степень атеросклеротического процесса, как правило, сопровождается сужением и даже полным закрытием просвета артерий. При медленном склерозировании артерий в органах с нарушенным кровоснабжением происходят атрофические изменения с постепенным замещением функционально активной паренхимы соединительной тканью.
Быстрое сужение или полное перекрытие просвета артерии (в случае тромбоза, тромбоэмболии или кровоизлияния в бляшку) ведет к омертвению участка органа с нарушенным кровообращением, т. е. к инфаркту. Инфаркт миокарда - наиболее часто встречающееся и наиболее грозное осложнение атеросклероза венечных артерий.
Экспериментальные модели. В 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развивались через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5 - 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствовало повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 - 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклероза гиперхолестеринемии . Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.
У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26 ммоль/л - 100 мг%). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.
У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного (4 - 5 мес) воздействия диэтилстильбэстролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фоне эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.
Этиология. Приведенные экспериментальные примеры, а также наблюдение над спонтанным атеросклерозом человека, его эпидемиологией свидетельствуют о том, что данный патологический процесс развивается вследствие комбинированного действия ряда факторов (средовых, генетических, пищевых). В каждом отдельном случае на первый план выступает какой-нибудь один из них. Различают факторы, вызывающие атеросклероз, и факторы, способствующие его развитию.
На рис. 19.12 приведен перечень основных этиологических факторов (факторов риска) атерогенеза. Часть из них (наследственность, пол, возраст) относятся к эндогенным. Они проявляют свое действие с момента рождения (пол, наследственность) или на определенном этапе постнатального онтогенеза (возраст). Другие факторы относятся к экзогенным. С их действием организм человека сталкивается в самые различные возрастные периоды.
Роль наследственного фактора в возникновении атеросклероза подтверждают статистические данные о высокой частоте ишемической болезни сердца в отдельных семьях, а также у однояйцевых близнецов. Речь идет о наследственных формах гиперлипопротеидемии, генетических аномалиях клеточных рецепторов к липопротеидам.
Пол. В возрасте 40 - 80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем женщины (в среднем в 3 - 4 раза). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова. Это свидетельствует о том, что заболеваемость атеросклерозом среди женщин приходится на более поздний период. Указанные различия связаны, с одной стороны, с более низким исходным уровнем холестерина и содержанием его в основном во фракции неатерогенных а-липопротеидов сыворотки крови женщин, а с другой - с антисклеротическим действием женских половых гормонов. Снижение функции половых желез в связи с возрастом или по какой-либо другой причине (удаление яичников, их облучение) обусловливает увеличение в сыворотке крови уровня холестерина и резкое прогрессирование атеросклероза.
Предполагают, что защитное действие эстрогенов сводится не только к регуляции содержания холестерина в сыворотке крови, но и других видов обмена в артериальной стенке, в частности окислительного. Такое антисклеротическое действие эстрогенов проявляется преимущественно по отношению к венечным сосудам.
Возраст. Резкое увеличение частоты и тяжести атеросклеротического поражения сосудов в связи с возрастом, особенно заметное после 30 лет (см. рис. 19.12 ), породило у некоторых исследователей представление о том, что атеросклероз - функция возраста и является исключительно биологической проблемой [Давыдовский И. В., 1966]. Этим объясняется пессимистическое отношение к практическому решению проблемы в перспективе. Большинство исследователей, однако, придерживаются мнения, что возрастные и атеросклеротические изменения сосудов - это различные формы артериосклероза, особенно на поздних стадиях их развития, но возрастные изменения сосудов способствуют его развитию. Способствующее атеросклерозу действие возраста проявляется в виде местных структурных, физико-химических и биохимических изменений артериальной стенки и общих нарушений обмена веществ (гиперлипемия, гиперлипопротеидемия, гиперхолестеринемия) и его регуляции.
Избыточное питание. Экспериментальные исследования Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова позволили предположить важность этиологической роли в возникновении спонтанного атеросклероза избыточного питания, в частности, избыточного поступления пищевых жиров. Опыт стран с высоким жизненным уровнем убедительно доказывает, что чем больше удовлетворяется потребность в энергии за счет животных жиров и содержащих холестерин продуктов, тем выше содержание холестерина в крови и процент заболеваемости атеросклерозом. Напротив, в странах, где на долю жиров животного происхождения приходится незначительная часть энергетической ценности суточного рациона (около 10%), заболеваемость атеросклерозом низкая (Япония, Китай).
В соответствии с разработанной в США программой, основанной на этих фактах, уменьшение потребления жиров с 40% от общего калоража до 30% к 2000 г. должно снизить смертность от инфаркта миокарда на 20 - 25%.
Стресс. Заболеваемость атеросклерозом выше среди людей "стрессовых профессий", т. е. профессий, требующих длительного и сильного нервного напряжения (врачи, учителя, преподаватели, работники управленческого аппарата, летчики и др.).
В целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения по сравнению с сельским. Это может быть объяснено тем, что в условиях большого города человек чаще подвергается нейрогенным стрессовым влияниям. Эксперименты подтверждают возможную роль нервно-психического стресса в возникновении атеросклероза. Сочетание диеты, содержащей большое количество жиров, с нервным напряжением должно рассматриваться как неблагоприятное.
Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни, резкое уменьшение физической нагрузки (гиподинамия), свойственные человеку второй половины XX в., - еще один важный фактор атерогенеза. В пользу этого положения свидетельствуют меньшая заболеваемость атеросклерозом среди работников физического труда и большая - у лиц, занимающихся умственным трудом; более быстрая нормализация уровня холестерина в сыворотке крови после избыточного поступления его извне под действием физической нагрузки.
В эксперименте обнаружены выраженные атеросклеротические изменения в артериях кроликов после помещения их в специальные клетки, значительно уменьшающие их двигательную активность. Особенную атерогенную опасность представляет сочетание малоподвижного образа жизни и избыточного питания.
Интоксикация . Влияние алкоголя, никотина, интоксикация бактериального происхождения и интоксикация, вызванная различными химическими веществами (фториды, СO, H 2 S, свинец, бензол, соединения ртути), также являются факторами, способствующими развитию атеросклероза. В большинстве рассмотренных интоксикаций отмечались не только общие нарушения жирового обмена, свойственные атеросклерозу, но и типичные дистрофические и инфильтративно-пролиферативные изменения в артериальной стенке.
Артериальная гипертензия самостоятельного значения фактора риска, по-видимому, не имеет. Об этом свидетельствует опыт стран (Япония, Китай), население которых часто болеет гипертонической болезнью и редко - атеросклерозом. Однако повышенное артериальное давление приобретает значение способствующего развитию атеросклероза
фактора в комбинации с другими, особенно если оно превышает 160/90 мм рт. ст. Так, при одинаковом уровне холестерина заболеваемость инфарктом миокарда при гипертензии в пять раз выше, чем при нормальном артериальном давлении. В эксперименте на кроликах, в пищу которых добавляли холестерин, атеросклеротические изменения развиваются быстрее и достигают большей степени на фоне гипертензии.
Гормональные нарушения, болезни обмена веществ. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез) или болезней обмена веществ (подагра, ожирение, ксантоматоз, наследственные формы гиперлипопротеидемии и гиперхолестеринемии). Об этиологической роли гормональных нарушений в развитии атеросклероза свидетельствуют и приведенные выше опыты по экспериментальному воспроизведению этой патологии у животных путем влияния на эндокринные железы.
Патогенез. Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим ответам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием - липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вирховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что "при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхления соединительнотканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий".
С тех пор и берет начало представление немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция - явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются выраженные нарушения холестеринового обмена, так и при их отсутствии. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. "Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки... Первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе" [Давыдовский И. В., 1966].
В противоположность этим взглядам со времени опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям отечественных и американских авторов, успешно развивается концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболических нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гипер- и дислипопротеидемией. С этих позиций, атеросклероз - следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т. е. являются вторичными.
Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза - алиментарной . Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н. Н. Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. В этой комбинации причин и механизмов атерогенеза одни (алиментарная и/или эндогенная гиперхолестеринемия) играют роль инициального фактора. Другие либо обеспечивают увеличенное поступление холестерина в стенку сосуда, либо уменьшают его экскрецию из нее через лимфатические сосуды.
В крови холестерин содержится в составе хиломикронов (мелкодисперсных частиц, не растворенных в плазме) и липопротеидов - надмолекулярных гетерогенных комплексов триглицеридов, эфиров холестерина (ядро), фосфолипидов, холестерина и специфических белков (апопротеиды: АПО А, В, С, Е), образующих поверхностный слой. Существуют определенные отличия липопротеидов по размерам, соотношению ядра и оболочки, качественному составу и атерогенности.
Выделены 4 основные фракции липопротеидов плазмы крови в зависимости от плотности и электрофоретической подвижности.
Обращает на себя внимание высокое содержание белка и низкое - липидов во фракции липопротеидов высокой плотности (ЛПВП - α-липопротеиды) и, наоборот, низкое содержание белка и высокое - липидов во фракциях хиломикронов, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП - пре- β -липопротеиды) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП - β-липопротеиды).
Таким образом, липопротеиды плазмы крови осуществляют доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к местам их использования и депонирования.
ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных кислот. Остальные фракции липопротеидов (особенно ЛПНП) являются атерогенными, обусловливая избыточное накопление холестерина в стенке сосудов.
В табл. 5 приведена классификация первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) гиперлипопротеидемий с той или иной степенью выраженности атерогенного действия. Как следует из таблицы, в развитии атероматозных изменений сосудов основную роль играют ЛПНП и ЛПОНП, их повышенная концентрация в крови, избыточное поступление в интиму сосудов.
Избыточный транспорт ЛПНП и ЛПОНП в сосудистую стенку прошествует повреждению эндотелия.
В соответствии с концепцией американских исследователей И. Голдстайна и М. Брауна, ЛПНП и ЛПОНП в клетки поступают путем взаимодействия со специфическими рецепторами (АПО В, Е-реиепторы-гликопротеиды), после чего происходит их эндоцитозный захват и слияние с лизосомами. При этом ЛПНП расщепляются на белки и эфиры холестерина. Белки расщепляются на свободные аминокислоты, которые покидают клетку. Эфиры холестерина подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, который поступает из лизосом в цитоплазму с последующим использованием для тех или иных целей (образование мембран, синтез стероидных гормонов и т. д.). Важно, что этот холестерин угнетает его синтез из эндогенных источников, при избытке образует "запасы" в форме эфиров холестерина и жирных кислот, но, самое главное, по механизму обратной связи угнетает синтез новых рецепторов для атерогенных липопротеидов и их дальнейшее поступление в клетку. Наряду с регулируемым рецепторопосредованным механизмом транспорта ЛП, обеспечивающим внутренние потребности клеток в холестерине, описан межэндотелиальный транспорт, а также так называемый нерегулируемый эндоцитоз, который представляет собой трансцеллюлярный, в том числе трансэндотелиальный везикулярный транспорт ЛПНП и ЛПОНП с последующим экзоцитозом (в интиму артерий из эндотелия, макрофагов, гладкомышечных клеток).
С учетом изложенных представлений механизм начального этапа атеросклероза , характеризующегося избыточным накоплением липидов в интиме артерий, может быть обусловлен:
1. Генетической аномалией рецептор-опосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов - менее 2% от нормы, уменьшение их числа - 2 - 30% от нормы). Наличие таких дефектов обнаружено при семейной гиперхолестеринемии (гипербеталипопротеидемия II А типа) у гомо- и гетерозигот. Выведена линия кроликов (Ватанабе) с наследственным дефектом рецепторов к ЛПНП.
2. Перегрузкой рецепторопосредованного эндоцитоза при алиментарной гиперхолестеринемии. И в том, и в другом случае наступает резкое усиление нерегулируемого эндоцитозного захвата частиц ЛП эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками стенки сосудов вследствие выраженной гиперхолестеринемии.
3. Замедлением удаления атерогенных липопротеидов из стенки сосудов через лимфатическую систему в связи с гиперплазией, гипертензией, воспалительными изменениями.
Существенный дополнительный момент - различные превращения (модификации) липопротеидов в крови и сосудистой стенке. Речь идет об образовании в условиях гиперхолестеринемии аутоиммунных комплексов ЛП - IgG в крови, растворимых и нерастворимых комплексов ЛП с гликозаминогликанами, фибронектином, коллагеном и эластином в сосудистой стенке (А. Н. Климов, В. А. Нагорнев).
По сравнению с нативными ЛП захват модифицированных ЛП клетками интимы, в первую очередь макрофагами (с помощью нерегулируемых холестерином рецепторов), резко возрастает. Это, как полагают, является причиной превращения макрофагов в так называемые пенистые клетки, которые составляют морфологическую основу стадии липидных пятен и при дальнейшем прогрессировании - атером . Миграция кровяных макрофагов в интиму обеспечивается с помощью моноцитарного хемотаксического фактора, образующегося под действием ЛП и интерлейкина-1, который выделяется из самих моноцитов.
На заключительном этапе формируются фиброзные бляшки как ответ гладкомышечных клеток, фибробластов и макрофагов на повреждение, стимулируемый факторами роста тромбоцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, а также стадия осложненных поражений - кальцификация , тромбообразование и др. (рис. 19.13 ).
Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то что была высказана более 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.
Как видно из изложенного, в целом они могут дополнять друг друга.
В 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развивались через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5 - 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела.
Как правило, им сопутствовало повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 - 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклерозагиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.
У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26 ммоль/л - 100 мг%). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.
У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного (4 - 5 мес) воздействия диэтилстильбэстролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фоне эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.
Еще по теме Экспериментальные модели.:
- 4.2. Основные положения кислородно-перекисноймодели «спонтанной» малигнизации
- Десимпатизация сердца на моделях поздней клинической стадии болезни Паркинсона
- Экспериментальные модели. Острый (диффузный) гломерулонефрит.
- Модель нейропатической боли при введении опухолевых клеток в костные структуры
- Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОСНОВНЫХ ЗВЕНЬЕВ ПАТОГЕНЕЗА ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ ПРИ ИХ МОДЕЛИРОВАНИИ НА МЕЛКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ
Прочитайте:
- физиологическая
- как вариант нормы
- спортивная (компенсаторная)
- адаптивная (у жителей высокогорья и тропиков)
- патологическая
- острая
· коллапс
- первичная хроническая
· нестойкая обратимая
· стойкая (гипотоническая болезнь)
· с ортостатическим синдромом
- вторичная хроническая (симптоматическая) – обусловлена другими заболеваниями
Обморок – кратковременная внезапная потеря сознания, обусл острым ↓ кровообращения в сосудах мозга и сильным торможением в КБП
Основные причины:
- выраженный стресс
- тяжёлое потрясение
- непереносимость какого-либо вида (например кровь)
Патогенез . быстрое сильное торможение КБП и подкорковых стр-р → угнетение сосудодвигательного центра → резкое снижение АД → уменьшение поступления крови в мозг → ещё большее угнетение ЦНС
Коллапс – острая сосудистая недостаточность, обусловленная ↓ тонуса артериол и вен с резким падением АД и ВД
Классификация по этиологии:
- инфекционный (вследствие интоксикации)
- гипоксемический (вследствие гипоксемии при ↓ АД, а также при др видах гипоксемии)
- геморрагический (обусловленный острой массивной кровопотерей)
- панкреатический (обусловленный тяжёлой травмой с кровоизлиянием в поджелудочную железу или активным панкреатитом с выходом ферментов в кровь с образованием большого кол-ва кининов)
- ортостатический (обусловленный быстрой сменой положения с горизонтального на вертикальное)
- гипертермический (обусловленный температурой тела)
Ведущие звенья патогенеза:
- абсолютное или относительное резкое падение ОЦК
- первичное значительное ↓ CD (при влзможном поврежд миокарда при ИБС, тампонаде сердца, некоторых аллергиях и токсических заболеваниях)
- первичное внезапное ↓ ОПСС вследствие ↓ нейрогенного и миогенного компонента тонуса
108. Атеросклероз, его этиология и патогенез. Роль нарушений ЛПНП-рецепторного взимодействия в механизмах формирования атеросклеротической бляшки. Основные экспериментальные модели атеросклероза.
Атеросклероз — различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция.
Экспериментальные модели
В1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развиваются через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5 - 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствует повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 - 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклероза гиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.
У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26ммоль/л-1000 мг %). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.
Этиологические ф-ры :
1. эндогенные
a. наследственность
b. пол (в возрасте 40 - 80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем женщины (в среднем в 3 - 4 раза). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова.)
c. возраст (> 30 лет)
2. экзогенные
a. избыточное питание (много пищевых жиров и содержащих холестен продуктов)
c. гиподинамия
d. интоксикации (алкоголь, никотин, химические в-ва)
e. артериальная гипертензия (АД > 160/90)
f. гормональные нарушения, болезни обмена в-в (сахарный диабет, микседема, ↓ функции половых желез, подагра, ожирение, гиперхолистеринемии)
Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим ответам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием - липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вир-ховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что «при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхления соединительно-тканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий».
С тех пор и берет свое начало представление немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция - явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются нарушения холестеринового обмена, так и в тех (что особенно важно), когда их нет. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. «Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки. Первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе» (И. В. Давыдовский, 1966).
В противоположность этим взглядам со времени опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям советских и американских авторов, успешно развивается концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболических нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гиперлипемией и гипербеталипопротеидемией. С этих позиций, ятердсуклррпя атеросклероз — следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т. е. являются вторичными.
Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза - алиментарной. Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н. Н. Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. Однако и в этой модификации прежняя формула «без холестерина нет атеросклероза» сохранила свой первоначальный смысл. Это обусловлено тем, что развитие атеросклероза связано в первую очередь с уровнем холестерина в сыворотке крови.
В последующие годы было показано, что для возникновения атеросклероза имеет значение не только увеличение содержания холестерина в сыворотке крови, но и изменение соотношения между уровнями холестерина и фосфолипидов (в норме 0,9). При атеросклерозе это соотношение увеличивается. Фосфолипиды снижают содержание холестерина в сыворотке крови, удерживают его в эмульгированном состоянии, препятствуют отложению в стенке сосудов. Таким образом, их относительный дефицит, является одним из важных способствующих факторов атерогенеза.
Не менее важную роль играет качественный состав поступающего в организм жира. Обычно 2 / 3 вводимого в организм холестерина вступает в химическую (эфирную) связь с жирными кислотами (главным образом в печени) с образованием холестеринэстеров. Этерификация холестерина ненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, арахидоновой), содержащимися в растительных маслах и рыбьем жире, способствует образованию полярных лабильных, легкорастворимых и катаболизируемых эфиров холестерина. Напротив, этерификация холестерина насыщенными жирными кислотами, главным образом животного происхождения (стеариновой, пальмитиновой), способствует появлению труднорастворимых, легко выпадающих из раствора холестеринэстеров. Кроме того, известна способность ненасыщенных жирных кислот уменьшать уровень холестерина в сыворотке крови путем ускорения его экскреции и метаболических превращений, а насыщенных- увеличивать его. Приведенные факты Позволяют заключить, что уменьшение соотношения ненасыщенных и насыщенных жирных кислот способствует развитию атеросклероза. Липиды сыворотки крови (холестерин, эфиры холестерина, фосфолипиды, триглицериды) отчасти состоят из хиломикронов (мелкодисперсных частиц, нерастворенных в плазме) и липопротеидов - растворенных в плазме комплексов α- и β-глобулинов и липидов. α-Липопротеиды приблизительно на 33-60 % состоят из белков и на 40-67 % - из жиров, (β-липопротеиды - примерно на 7-21 % и на 79-93 % соответственно.
При атеросклерозе увеличено содержание β-липопротеидов, в первую очередь с низкой удельной массой (0,99-1,023). Эти липопротеиды флотируют со скоростью 10-20 Sf, отличаются повышенным содержанием холестерина и насыщенных жирных кислот, относительным дефицитом фосфолипидов, легко выпадают в осадок. Более полная физическая и патофизиологическая характеристика, а также классификация типов атерогенных липопротеидов и соответствующих гиперлипопротеидемий проведена Фредриксоном и соавторами (1967).
Очевидно, что вид «транспорта», который обеспечивает доставку холестерина в сосудистую стенку при атеросклерозе, имеет существенное значение как в механизме возникновения атеросклеротических поражений, определяя их характер и степень выраженности, так и для дифференцированной диетической и лекарственной терапии.
Кроме того, учитывая способность атерогенных β -липопротеидов после их проникновения в сосудистую стенку комплексироваться с кислыми гликозаминогликанами и гликопротеидами, приобретая антигенные свойства, допускается возможность выработки аутоантител и развитие патологического процесса по типу аутоиммунного. Этому может способствовать также появление аутоантигенов из продуктов распада атеросклеротических бляшек, обеспечивающих специфическую сенсибилизацию организма.
В последние годы большое внимание уделяется изучению плазменных и тканевых ферментов, расщепляющих липиды. Установлено, что липолитическая активность у животных, резистентных к алиментарному холестериновому атерослерозу (крысы, собаки), повышена и, напротив, у восприимчивых к этому заболеванию животных (кролики, куры, голуби) - понижена.
У человека в связи с возрастом, а также при атеросклерозе липолитическая активность стенки аорты снижается. Это дает возможность предположить, что в сложной системе механизмов, способствующих развитию липоидоза сосудов при атеросклерозе, определенную роль играет недостаточность липолитических ферментов.
Большое значение в патогенезе атеросклероза имеют процессы биосинтеза холестерина. Последний в организме животных образуется через стадию активного ацетата (ацетил-КоА) из белков, жиров и углеводов. Печень является главным органом, синтезирующим холестерин в организме. Стенка сосудов также не лишена способности синтезировать холестерин из ацетата. В ней могут образовываться и фосфолипиды, и некоторые жирные кислоты. Однако сосудистая стенка не в состоянии обеспечить образование того количества липидов, которое обнаруживается в ней при атеросклерозе. Основным источником их является сыворотка крови. Следовательно, развитие атеросклероза без избыточного поступления холестерина извне можно объяснить эндогенной гиперхолестеринемией, гиперлипемией и гипербеталипопротеидемией.
Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то, что была высказана 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.
топ энциклопедия
Этиология патогенез атеросклероза . Некоторые препараты при назначении больных атеросклерозом в амбулаторных условиях были применены впервые в условиях кардиологического кабинета и ночного профилактория. Экспериментально исследовано их действие на холестериновый и липопротеидный обмен.
Материалы наблюдений и экспериментальных исследований послужили основанием к опубликованию опыта по лечению больных атеросклерозом в амбулаторных условиях. Этим мы стремимся помочь практическому врачу добиться благоприятных результатов при длительном диспансерном наблюдении за больными с проведением повторных курсов терапии.
В работе обсуждаются и механизмы благоприятного действия ряда препаратов на липидный обмен, что, как нам кажется, может привлечь внимание исследователей- клиницистов и экспериментаторов.
Предлагаемые организационные принципы и методы терапии больных атеросклерозом освещают лишь часть сложной и нерешенной проблемы лечения больных атеросклерозом, и с благодарностью примем критические замечания читателей.
В настоящее время нет единого представления об этиологии и патогенезе атеросклероза. Большинство отечественных и зарубежных авторов рассматривает атеросклероз как болезнь, не обязательно связанную с возрастом, развивающуюся волнообразно и в известной степени способную к обратному развитию. В патогенезе атеросклероза важную роль играют нарушения обменных процессов, что позволило многим авторам характеризовать это заболевание как болезнь обмена и прежде всего нарушения обмена липидов и белков.
Н. Н. Аничков (1935, 1956, 1958) собственными экспериментальными и систематическими морфологическими исследованиями у умерших в различных возрастных группах людей совместно со своими сотрудниками (К. Г. Волкова, 1946, 1949, 1966; В. Д. Цинзерлинг, 1937, 1953) показали, что атеросклероз-это болезнь, начинающаяся еще в молодом и среднем возрасте и достигающая наиболее интенсивного развития к старости. Липоидные отложения в интиме часто подвергаются обратному развитию, наблюдается приостановка и даже регрессирование атеросклеротических изменений. У пожилых людей при атеросклерозе довольно часто, наряду с выраженными атеросклеротическими бляшками, отмечаются начальные поражения в виде липидных пятен и полосок, напоминающие морфологические изменения аорты у животных с экспериментальным холестериновым атеросклерозом.
Вопросы к 5 контрольной по патфизу
Вопросы к контрольной № 5
Для студентов лечебно-профилактического, педиатрического, медико-профилпктического, МВСО факультетов
Патофизиология сердечно-сосудистой системы.
- Недостаточность кровообращения: определение, классификация.
- Изменение основных показателей гемодинамики при сердечной недостаточности.
- Виды сердечной недостаточности по этиологии и патогенезу и их характеристика.
- Этиология недостаточности кровообращения.
- Факторы, вызывающие функциональную перегрузку миокарда
- Виды сердечной недостаточности по степени вовлечения в процесс отделов сердца и их характеристика.
- Патогенез сердечной недостаточности
- Гипертрофия миокарда, компенсаторная стадия.
- Стадия декомпенсации при гипертрофии миокарда.
- Принципы коррекции сердечной недостаточности (снижение нагрузки на сердце, блокада патогенетических звеньев).
- Хроническая недостаточность кровообращения: причины и механизмы развития.
- Работа сердца при аортальных пороках.
- Работа сердца при митральных пороках.
- Изменение функции миокарда при аортальном стенозе.
- Коронарная недостаточность: определение, этиология.
- Патогенез коронарной недостаточности.
- Нарушение обменных процессов при инфаркте миокарда.
- Механизмы развития электролитно-стероидных некрозов при инфаркте миокарда.
19.Факторы, оказывающие прямое повреждающее действие на миокард.
- Механизм сердечных отеков.
- Нарушения функции синусового узла.
- Виды экстрасистол и их характеристика.
- Патогенез мерцательной аритмии.
- Фибрилляция желудочков, ЭКГ-выражение и их коррекция.
- Пароксизмальная тахикардия и ее патогенез.
- Патология проводимости, виды блокад.
- Полная поперечная блокада сердца, проявления и его коррекция.
- Развитие «порочного круга» при возникновении аритмий при инфаркте миокарда.
- Регуляция сосудистого тонуса.
- Нарушение сосудистого тонуса при гипертензиях.
- Нарушение сосудистого тонуса при гипотензиях.
- Этиология первичной артериальной гипертензии.
- Этиология артериальных гипотензий (первичных, вторичных).
- Изменение основных показателей центральной гемодинамики при первичной артериальной гипертензии.
- Стадии гипертонической болезни, их характеристика, последствия и опасности.
- Работа сердца при гипертонической болезни.
- 4 гипотезы патогенеза первичной артериальной гипертензии.
- Основные порочные круги в патогенезе первичной артериальной гипертензии.
- Почечная артериальная гипертензия (вазоренальная, ренопривная), патогенез.
- Эндокринные артериальные гипертензии: этиология, патогенез.
- Патогенез нейрогенных артериальных гипертензий (центрогенные, рефлекторные).
- Общие принципы коррекции первичной артериальной гипертензии.
- Виды коллапса и их характеристика.
- Обморок и его патогенез.
- Атеросклероз: определение, этиология.
- Факторы риска в развитии атеросклероза.
- Этиология атеросклероза: неврогенные нарушения
- Этиология атеросклероза: наследственно- конституциональный фактор.
- Этиология атеросклероза: эндокринные нарушения.
- Этиология атеросклероза: нарушения обменных процессов.
- Роль повреждения эндотелия в патогенезе атеросклероза.
- Общий патогенез атеросклероза.
- Роль атеросклероза в патологии сердца и сосудов.
- Нарушение липидного обмена в патогенезе атеросклероза.
- Принципы патогенетической коррекции атеросклероза.