Глюкокортикостероиды как основные медикаментозные средства для лечения БА. ИГКС.

Как известно, в основе течения бронхиальной аст мы (БА) лежит хроническое воспаление, и основным методом лечения этого заболевания является применение противовоспалительных средств. На сегодняшний день глюкокортикостероиды признаны основными медикаментозными средствами для лечения БА.

Системные ГКС остаются и сегодня препаратами выбора в лечении обострения БА , но в конце 60х годов прошлого столетия началась новая эра в лечении БА и связана она с появлением и внедрением в клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

ИГКС в лечении пациентов с БА в настоящее время рассматриваются в качестве препаратов первой линии . Основное преимущество ИГКС состоит в непосредственной доставке активного вещества в дыхательные пути и создании там более высоких концентраций препарата, при одновременном устранении или сведении к минимуму системных побочных эффектов. Первыми ИГКС для лечения БА были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким системным и низким противовоспалительным действием их использование было малоэффективным . В начале 1970-х гг. были синтезированы липофильные глюкокортикостероиды, обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и слабым системным действием. Таким образом, в настоящее время ИГКС стали самыми эффективными препаратами для базисной терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А).

ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА , подавлять активность аллергического воспаления , снижать бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам и др.), , улучшать бронхиальную проходимость , улучшать качество жизни больных, уменьшать число пропусков школы и работы . Показано, что применение ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых изменений в дыхательных путях (уровень доказательности А) . ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью .

В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов.

Превосходство ИГКС в лечении БА над другими группами противовоспалительных средств не вызывает сомнения и на сегодняшний день, по данным большинства отечественных и зарубежных специалистов, ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для лечения больных с БА . Но даже в хорошо изученных областях медицины бытуют недостаточно обоснованные, а иногда и ложные представления. По сей день продолжаются дискуссии относительно того, как рано необходимо начинать терапию ИГКС, в каких дозах, каким ИГКС и посредством какого доставочного устройства, как длительно проводить терапию, и самое, главное, как быть уверенным, что назначенная терапия ИГКС не приносит вреда организму, т.е. не проявляется системное действие и другие побочные эффекты кортикостероидов. Именно на борьбу с такими тенденциями, бытующими в мнении как врачей, так и пациентов, снижающими эффективность лечения и профилактики БА, направлена медицина, основанная на доказательствах (evidence–based medicine).

В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), триамцинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ) и мометазона фуроат (МФ). Эффективность терапии ИГКС непосредственно зависит от: активного вещества, дозы, формы и способа доставки, комплаенса. сроков начала лечения, продолжительности терапии, тяжести течения (обострения) БА, а также ХОБЛ .

Какой ИГКС эффективней?

В эквивалентных дозах все ИГКС одинаково эффективны (уровень доказательности А) . Фармакокинетику препаратов, а следовательно, терапевтичическую эффективность определяют физико-химические свойства молекул ГКС. Поскольку молекулярная структура ИГКС отличается, они имеют различную фармакокинетику и фармакодинамику. Для сравнения клинической эффективности и возможных побочных эффектов ИГКС предложено использовать терапевтический индекс соотношение положительных (желательных) клинических и побочных (нежелательных) эффектов, иными словами, эффкктивность ИГКС оценивают по их системному действию и местной противовоспалительной активности. При высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск. Многие фармакокинетические показатели являются важными для определения терапевтического индекса. Так, противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами препаратов: липофильностью, что позволяет им быстрее и лучше захватываться из дыхательных путей и дольше задерживаться в тканях органов дыхания; сродством к ГКСрецепторам; высоким первичным эффектом инактивации в печени; длительностью связи с клетками мишени .

Одним из наиболее важных показателей является липофильность, которая коррелирует с аффинностью препарата к стероидным рецепторам и периодом его полувыведения. Чем выше липофильность, тем эффективнее препарат, поскольку при этом он легко проникает через клеточные мембраны и увеличивается его накопление в легочной ткани. Это увеличивает продолжительность его действия в целом и местного противовоспалительного эффекта путем формирования резервуара препарата.

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому показателю следуют БДП и БУД. . ФП и МФ являются высоколипофильными соединениями, как следствие, имеют больший объем распределения, по сравнению с препаратами, отличающимися меньшей липофильностью БУД, ТАА. БУД приблизительно в 6-8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП. Вместе с тем ряд исследований показали, что менее липофильный БУД задерживается в легочной ткани дольше, чем ФП и БДП. Это объясняется липофильностью конъюгатов будесонида с жирными кислотами, которая в десятки раз превышает липофильность интактного БУД, чем и обеспечивается длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Внутриклеточная эстерификация БУД жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного БУД. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного БУД и постепенное выделение свободного БУД из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность БУД, несмотря на его меньшее, по сравнению с ФП и БДП, сродство к ГКСрецептору .

Наибольшее сродство к ГКС-рецепторам имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у активного метаболита БДП -17-БМП, и в 2 раза выше, чем у БУД). Индекс сродства к рецепторам БУД - 235, БДП - 53, ФП - 1800. Но, несмотря на то, что индекс сродства БДП наиболее низкий, он высокоэффективен за счет превращения при попадании в организм в монопропионат, обладающий индексом сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к ГКС-рецепторам являются ФП и БДП .

Как известно, эффективность препарата оценивается его биодоступностью. Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких .

Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность за счет всасывания со стороны слизистых полости рта и ЖКТ. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от БУД, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции . Для ИГКС с нулевой биодоступностью (ФП) эффективность лечения определяют только вид устройства доставки препарата и техника проведения ингаляции и эти параметры не влияют на терапевтический индекс .

Что касается метаболизма ИГКС, то БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита - 17БМП и двух неактивных - беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона. ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита - 17β-карбоксильной кислоты. Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологиче ской активностью .

Сравнение применяемых ИГКС затруднено вследствие различий их фармакокинетики и фармакодинамики. ФП по всем исследуемым показателям фармакокинетики и фармакодинамики превосходит другие ИГКС. Результаты последних исследований свидетельствуют, что ФП по меньшей мере в 2 раза более эффективен, чем БДП и БУД в одинаковых дозах.

Недавно опубликованы результаты проведенного метаанализа 14 сравнительных клинических исследований: ФП с БДП (7 исследований) или БУД (7 исследований). Во всех 14 исследованиях ФП назначался в половинной (или меньшей) дозе по сравнению с БДП или БУД. При сравнении эффективности БДП (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800 мкг/сут) авторы не обнаружили достоверных отличий в динамике утренней максимальной объемной скорости выдоха (PEFR) ни в одном из 7 проанализированных исследований. Клиническая эффективность, а также уровень кортизола в сыворотке крови в утреннее время достоверно не отличались. При сравнении эффективности БУД (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800 мкг/сут) показано, что ФП статистически достоверно более существенно увеличивает PEFR, чем БУД. При использовании низких доз препаратов нет отличий между этими препаратами в плане снижения уровня кортизола в сыворотке крови в утреннее время, однако при использовании более высоких доз препаратов установлено, что ФП в меньшей степени воздействует на этот показатель. Таким образом, результаты метаанализа свидетельствуют о том, что эффективность БДП и ФП в половинной дозе эквивалентны по влиянию на показатели PEFR и клинической эффективности. ФП в половинной дозе более эффективен, чем БУД в отношении влияния на PEFR. Эти данные подтверждают фармакокинетические характеристики, относительную аффиность трех исследуемых препаратов к стероидным рецепторам.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, УД и БДП в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности, ФП обеспечивает такое же дейст вие, как удвоенная доза БДП или БУД в дозированном аэрозоле.

Cравнительную клиническую эффективность различных ИГКС в настоящее время активно изучают.

В ы бор дозы ИГКС. Расчетная рекомендуемая или оптимальная? Что эффективней? Значительный интерес для врачей представляет выбор суточной дозы ИГКС и продолжительность терапии при проведения базисной терапии БА с целью контроля над симптомами астмы. Лучший уровень контроля за течением БА быстрее достигается при использовании более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А, таблица 1) .

Первоначальная дневная доза ИГКС обычно должна составлять 400-1000 мкг (в пересчете на беклометазон), при более тяжелом течении БА можно рекомендовать более высокие дозы ИГКС или начать лечение системными ГКС (С) . Стандартные дозы ИГКС (эквивалентные 800 мкг беклометазона) при неэффективности могут быть увеличены до 2000 мкг в пересчете на беклометазон (А) .

Данные о дозозависимых эффектах, например, ФП неоднозначны. Так, некоторые авторы отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого препарата , тогда как другие исследователи указывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени .

Таблица 1. Р асчетные эквивалентные дозы ИГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 в модификации

	Низкая	Средняя	Высокая	Низкая	Средняя	Высокая
БДП(Беклозон Эко Легкое дыхание, Беклат, Беклофорт)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
БУД(Будесонид, Будекорт)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
ФЛУ *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
ФП (Фликсотид, Флохал)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
ТА *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* активные вещества, препараты которых в Украине не зарегистрированы

Однако, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных нежелательных эффектов, тогда как в низких и средних дозах эти препа раты редко вызывают клинически значимые неже лательные лекарственные реакции и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) .

Доказана высокая эффективность ИГКС при назначении 2 раза в день; при применении ИГКС 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно (А) .

Pedersen S. и соавт. показали, что низкие дозы ИГКС снижают частоту обострений и потребность в бета2-адреномиметиках, улучшают показатели ФВД, но для лучшего контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов .

ИГКС до недавнего времени не применяли для лечения обострений БА, т.к. считали их менее эффективными при обострении, чем системные ГКС. Ряд исследований свидетельствует о высокой эффективности приема системных ГКС при обострениях БА (уровень доказательности А) . Однако, с 90-х годов прошлого столетия, когда появились новые активные ИГКС (БУД и ФП), их начали применять для лечения обострений БА. В ряде клинических исследований доказано, что эффективность ИГКС БУД и ФП в высоких дозах коротким курсом (2 – 3 недели) не отличается от эффективности дексаметазона при лечении легкого и тяжелого обострения БА. Применениие ИГКС при обострении БА позволяет достичь нормализации клинического состояния больных и показателей функции дыхания, не вызывая при этом побочные системные эффекты .

В большинстве исследований было установлено умеренная эффективность ИГКС в лечении обострений БА, которая колебалась в пределах 50 – 70 % при применении удвоенной дозы (от дозы базисной терапии) ФП, и повышение эффективности лечения при дополнительном применении пролонгированного бета 2 – агониста сальметерола на 10– 15 % . В соответствии с рекомендациями международных консенсусов по лечению бронхиальной астмы альтернативой повышению дозы препарата при невозможности обеспечить оптимальный контроль БА с использованием ИГКС в низких и средних дозах является назначение b-агонистов пролонгированного действия .

Усилениие эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными агонистами бета2адренорецепторов у больных ХОБЛ доказана в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting бета2-agonists), включавшем 1465 пациентов . На фоне комбинированной терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ снизилась на 25 % по сравнению с применением плацебо. Комбинированная терапия обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых исходный ОФВ1 был менее 50 % от должно го.

Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит от средств доставки, что влияет на депозицию препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция лекарственных средств при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), внедренные в клиническую практику в 1956 году, являются наиболее распространенными ингаляционными устройствами. При использовании ДАИ приблизительно 10-30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера) попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая составляет приблизительно 70 80 %, оседает в полости рта и гортани, и проглатывается. Ошибки при использовании ДАИ достигают 60 %, приводят к недостаточной доставке лекарственного вещества в дыхательные пути и, тем самым, снижают эффективность терапии ИГКС . Применение спейсера позволяет снизить распределение препарата в полости рта до 10 % и оптимизировать поступление активного вещества в дыхательные пути, т.к. не требует абсолютной координации действий пациентов.

Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20-40 % пациентов могут воспроизвести правильную технику ингаляции при их использовании . В связи с этим в последнее время созданы новые ингаляторы, которые не требуют от пациента координации движений во время ингаляции. В этих доставочных устройствах подача препарата активизируется вдохом пациента, это так называемые BOI (Breathe Operated Inhaler) – ингалятор, активируемый вдохом. К ним относятся ингалятор Easi-Breath («изи-бриз» легкое дыхание). В настоящее время в Украине зарегистрирован Беклазон Эко Легкое Дыхание. Сухопорошковые ингаляторы (дипихалер (Флохал, Будекорт), дискус (Фликсотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзеры – доставочные устройства, обеспечивающие оптимальность дозы ИГКС и уменьшающие нежелательные побочные эффекты терапии. БУД, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза БУД в дозированном аэрозоле .

Раннее начало противовоспалительной терапии ИГКС снижает риск развития необратимых изменений в дыхательных путях и облегчает течение астмы. Позднее начало лечения ИГКС в последующем приводит к более низким результатам функциональных тестов (уровень доказательности С) .

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, чем раньше начата базисная терапия при БА ИГКС, тем легче протекает заболевание. Результаты START были опубликованы в 2003 г. . Эффективность ранней терапии БУД была подтверждена ростом показателей функции внешнего дыхания.

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха, потребность в бронхолитиках и ГКС для системного применения, вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном приеме препаратов снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных.

Н ежелательные эффекты ИГКС или безопасность лечения

Несмотря на то, что ИГКС оказывают местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, кандидоз ротовой полости, образование катаракты .

Убедительно доказано, что долговременная терапия ИГКС не приводит к значимому изменению структуры костной ткани, не влияет на липидный обмен, состояние иммунной системы, не повышает риск развития субкапсулярной катаракты. Однако вопросы, касающиеся потенциального воздействия ИГКС на скорость линейного роста детей и состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), продолжают обсуждаться.

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность) и величины клиренса ГКС. Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям - наличие высо кой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 2).

Таблица 2 . Селективность ИГКС и системная активность ИГКС

ИГКС	Местная активность	Системная активность	Соотношение местной/системной активности
БУД	1,0	1,0	1,0
БДП	0,4	3,5	0,1
ФЛУ	0,7	12,8	0,05
ТАА	0,3	5,8	0,05

Безопасность ИГКС определяется главным обра зом его биодоступностью из ЖКТ и находится в обратно пропорциональной зависимости от нее. Пе роральная биодоступность различных ИГКС находится в пределах от менее 1 % и до 23 %. Приме нение спейсера и полоскание полости рта после ингаляции значительно снижают пероральную био доступность (уровень доказательности В). Оральная биодоступность почти нулевая у ФП и 6-13% у БУД, а ингаляционная биодоступность ИГКС ко леблется в пределах от 20 (ФП) до 39% (ФЛУ) .

Системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У БДП системная биодоступность составляет примерно 62%, что несколько превышает таковую у других ИГКС.

ИГКС имеют быстрый клиренс, его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. В системный кровоток ИГКС, после прохождения через печень, поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП - беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата. При первом прохождении через печень инактивируется примерно 99 % ФП и МФ, 90 % БУД, 80 90 % ТАА и 60 70 % БДП. Высокая активность метаболизма новых ИГКС (ФП и МФ основная фракция, обеспечивающая их системную активность, составляет не более 20 % от принятой дозы (как правило, не превышающей 750-1000мкг/сутки)) может объяснить их лучший профиль безопасности по сравнению с другими ИГКС, и вероятность развития клинически значимых нежелательных лекарственных явлений крайне низка, а если таковые и имеются, то обычно незначительно выражены и не требуют прекращения терапии .

Все перечисленные системные эффекты ИГКС являются следствием их способности, как агонистов ГКС-рецептора, влиять на гормональную регуляцию в ГГНС. Поэтому беспокойства врачей и пациентов, связанные с применением ИГКС, могут быть вполне оправданы. В то же время, некоторые исследования не продемонстрировали значительного влияния ИГКС на ГГНС .

Большой интерес вызывает МФ, новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. В Украине он представлен лишь назальным спреем Назонекс.

Некоторые типичные для ГКС эффекты никогда не были отмечены при применении ИГКС, как, например, связанные с иммуносупрессивными свойствами этого класса препаратов или с развитием субкапсулярной катаракты.

Таблица 3. С равнительные исследования ИГКС, которые включали определение терапевтической эффе к т ивности и системной активности по исходному уровню сывороточного кортизола или тесту со стимуляцией аналогом АКТГ.

Количество пациентов	ИГКС/дневная доза мкг двух препаратов	Эффективность(утренняя ПСВ*)	Системная активность
672 взрослых	ФП/100, 200, 400, 800 иБДП/400	ФП 200 = БДП 400	ФП 400 = БДП 400
36 взрослых	БДП/1500 и БУД/1600	БДП = БУД	БДП = БУД – нет эффекта
398 детей	БДП/400 и ФП/200	ФП > БДП	ФП = БДП – нет эффекта
30 взрослых	БДП/400 и БУД/400	БДП = БУД	БДП = БУД – нет эффекта
28 взрослых	БДП/1500 и БУД/1600	БДП = БУД	БДП = БУД
154 взрослых	БДП/2000 и ФП/1000	ФП = БДП	БДП > ФП
585 взрослых	БДП/1000 и ФП/500	ФП = БДП	ФП = БДП – нет эффекта
274 взрослых	БДП/1500 и ФП/1500	ФП > БДП	БДП = ФП – нет эффекта
261 взрослых	БДП/400 и ФП/200	ФП = БДП	БДП > ФП
671 взрослых	БУД/1600 и ФП/1000,2000	ФП 1000 > БУД, ФП 2000 > БУД	ФП 1000 = БУД, ФП 2000 > БУД
134 взрослых	БДП/1600 и ФП/2000	ФП = БДП	ФП > БДП
518 взрослых	БУД/1600 и ФП/800	ФП > БУД	БУД > ФП
229 детей	БУД/400 и ФП/400	ФП > БУД	БУД > ФП
291 взрослых	ТАА/800 и ФП/500	ФП > ТАА	ФП =ТАА
440 взрослых	ФЛУ/1000 и ФП/500	ФП > ФЛУ	ФП = ФЛУ
227 взрослых	БУД/1200 и ФП/500	БУД = ФП	БУД > ФП

Примечание: * ПСВ пиковая скорость выдоха

Зависимость системного эффекта ИГКС от дозы препарата не очевидна, результаты исследований противоречивы (таблица 3) . Не смотря на возникающие вопросы, представленные клинические случаи заставляют задуматься о безо пасности долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты, высокочувствительные к стероидной терапии. Назначение высоких доз ИГКС таким лицам может обуславливать повышенную частоту развития системных по бочных эффектов. Пока неизвестны факторы, обуславливающие высокую чувствительность пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4 описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993 г.) .

Наибольшие беспокойства вызывает потенциальная способность ИГКС влиять на рост детей, поскольку данные препараты обычно применяются на протяжении длительного времени. На рост детей, больных БА, не получающих ГКС в любой форме, может оказывать влияние целый ряд факторов, както: сопутствующая атопия, тяжесть астмы, пол и другие. Детская астма, по всей вероятности, ассоциирована с некоторой задержкой роста, хотя и не приводит к снижению финального взрослого роста . Из-за многих факторов, влияющих на рост у детей, больных БА, исследования, посвященные влиянию ИГКС или системных ГКС на рост, имеют противоречивые результаты.

К их числу местных побочных эффектов ИГКС относят: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм .

При приеме низких доз ИГКС частота развития местных побочных эффектов невелика. Так, кандидоз полости рта встречается у 5 % пациентов, использующих низкие дозы ИГКС, и у до 34 % больных, применяющих высокие дозы этих препаратов. Дисфония отмечается у 5-50 % больных, применяющих ИГКС; ее развитие также ассоциируется с более высокими дозами препаратов. В некоторых случаях при использовании ИГКС возможно развитие рефлекторного кашля. В ответ на введение ИГКС, проведенное с помощью ДАИ, может развиваться парадоксальный бронхоспазм. В клинической практике прием бронходилатирующих препаратов часто маскирует бронхоконстрикцию такого рода .

Таким образом, ИГКС были и остаются краеугольным камнем терапии БА у детей и взрослых. Безопасность долговременного применения низких и средних доз ИГКС не вызывает сомнения. Длительное назначение высоких доз ИГКС может приводить к развитию системных эффектов, наиболее значимыми из которых являются замедление СЛР детей и угнетение функции надпочечников.

Последние международные рекомендации по лечению БА у взрослых и детей предполагают назначение комбинированной терапии ИГКС и бета-2-агонистами длительного действия во всех случаях, когда использование низких доз ИГКС не позволяет достичь эффекта. Целесообразность этого подхода подтверждается не только его более высокой эффективностью, но и лучшим профилем безопасности.

Назначение высоких доз ИГКС целесообразно только при неэффективности комбинированной терапии. Вероятно, в этом случае решение об использовании высоких доз ИГКС должно быть принято пульмонологом или аллергологом. После достижения клинического эффекта целесообразно титрование дозы ИГКС до наименьшей эффективной. В случае долговременной терапии БА высокими дозами ИГКС необходимо проведение мониторинга безопасности, который может включать измерение СЛР у детей и определение уровня кортизола в утренние часы.

Залогом успешной терапии являются взаимоотношения больного с врачом и отношение больного к лечению комплаенсе.

Следует помнить, что это общая установка. Не исключается индивидуальный подход к лечению больных БА, когда врач выбирает препарат, режим и дозу его назначения. Если врач, основываясь на рекомендациях соглашений по ведению БА, будет руководствоваться своими знаниями, существующей информацией и личным опытом, то успех лечения гарантирован.

Л ИТЕРАТУРА

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2005. NIH publication № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Национальный институт сердца, легких и крови. NIH publication N 97-4051A. Май 1997 / Пер. под ред. А.Н. Цой. М., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergenspecific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8. Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids. J Allergy Сlin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956:807.

10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J.Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

13. Смоленов И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. №3. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo controlled study of Fluticasone propionate in patient with moderate to severe chronic obstructive pulmonary diseases: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Суточникова О.А., Чеpняев А.Л., Чучалин А.Г.Ингаляционные глюкокоpтикоcтеpоиды пpи лечении бpонxиальной аcтмы // Пульмонология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортико-стероидов// Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.Reversible fatty acid conjugation of budesonide:novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998;19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford,1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2):A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, or budesonide, 1.6 mg daily, in patients with chronic severe asthma // Eur. Respir. J. – 1995. – Vol.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids in asthmatics: Moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis // Eur. Respir. J. –1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. A doseranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma // Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic evolution of fluticasone propionate after inhaled administra tion // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 53. – P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch. Dis. Child. –1992. – Vol. 67(6). – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Drug delivery to the small airways// Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis // Drugs. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Combined salmeterol and Fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.

36. Assesment of airway inflammation in asthma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184– 187.

37. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність і безпечність інгаляційних кортикостероїдів в лікуванні загострень бронхіальної астми // Астма та алергія. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.

38. Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacts in children who were treated in the emergency department: controlled comparative study with oral prednisolon / B.Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Средства для доставки лекарств в дыхательные пути при бронхиальной астме // Российские медицинские вести. -2003. № 1. С. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments, beclomethasone dipropionate (1500 mcg/day) and budesonide (1600 mcg/day), for chronic asthma // Thorax. – 1986. – Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al.Systemic effects of high dose inhaled steroids:comparison of beclomethasone dipropionate and budesonide in healthy subjects // Thorax. – 1993.– Vol. 48. – P. 967-973.

44. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids:lessons for the new millennium // Drug Safety. –2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J.Respir. Crit. Care Med. – 1995. – Vol. 151. – P.1715-1719.

46. Goldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with asthma // Pediatrics. – 1983. – Vol. 72. – P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids and growth in asthmatic children // Pediatr. Allergy Immunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H.Adrenocortical function in children on high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. – 1987. – Vol.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W.Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Child. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Child. – 1986. – Vol. 61(11). – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R.Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone dipropionate and budesonide // Clin. Exp. Allergy. – 1991. – Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion during therapy with inhaled beclomethasone dipropionate in children with asthma // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al.Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. Vol.300. – P. 1548-1551.

Современные лекарственные средства для детей Тамара Владимировна Парийская

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные глюкокортикоиды

Глюкокортикоидные гормоны, применяемые в виде ингаляций, оказывают в основном местное действие, уменьшают или устраняют спазм бронхов, способствуют уменьшению отека и воспаления дыхательных путей. Применяются они при бронхиальной астме, астматическом, обструктивном бронхите наряду с другими ингаляционными бронхоспазмолитическими препаратами (вентолин, саламол, беротек и др.).

В настоящее время существуют три типа ингаляционных систем:

1. Дозированный ингалятор (МДУ) и МДУ со спейсером.

2. Порошковый ингалятор (ДРУ).

3. Небулайзер.

В небулайзере жидкость превращается в «туман» (аэрозоль) под воздействием сжатого воздуха (компрессионный небулайзер) или ультразвука (ультразвуковой небулайзер). При использовании небулайзера лекарство хорошо проникает в нижние отделы дыхательных путей и действует более эффективно. В небулайзерах применяются те же вещества, что и в других ингаляторах, но лекарства для небулайзеров выпускаются в специальных флаконах с капельницей или в пластиковых ампулах.

При назначении препаратов в виде ингаляций детям старше 3 лет мундштук ингалятора должен находиться на расстоянии 2–4 см от широко раскрытого рта. Нажатие на клапан производят во время глубокого вдоха, выдох делается через 10–20 секунд. Длительность ингаляции 5 минут. Минимальный интервал между ингаляциями – 4 часа. Длительность применения ингаляционных кортикостероидов в полной дозе в среднем составляет 3–4 недели, поддерживающая доза назначается на несколько месяцев (до 6 месяцев и более).

В справочнике представлены следующие ингаляционные глюкокортикоиды:

Альдецин Син.: Арумет; Беклазон; Беклат; Беклометазона дипропионат; Бекодиск; Беконазе; Бекотид; Плибекот 93

Беклазон 93, 135

Бекломет 137

Беконазе 93, 138

Пульмикорт 369

Фликсотид Син.: Кутивейт; Фликсоназе; Флутиказон 462

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Для цитирования: Суточникова О.А. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ – НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ И БЕЗОПАСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ // РМЖ. 1997. №17. С. 5

В обзорной форме приводится анализ ингаляционных кортикостероидов – наиболее эффективных противовоспалительных препаратов лечения бронхиальной астмы.

Показаны мeханизмы терапевтического действия и возможные местные осложнения в зависимости от дозировки, комбинации препаратов и способов их введения.

The paper analyzes inhaled glycocorticosteroids, the most effective antiinflammatory drugs in the treatment of asthma, shows the mechanisms of therapeutical action and possible local complications resulting from the dosage, combinations of drugs and routes of their administration.

О. А. Суточникова
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
O. A. Sutochnikova
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей – 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г.) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей.
Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (National Hеart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma // Eur Respir J. – 1992). Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (А. П. Чучалин,1994; Bergner,1994; Fuller и соавт.,1984).
Еще в конце 40-х годов для лечения БА врачи стали использовать системные кортикостероиды (Carryer и соавт., 1950; Gelfand ML, 1951), которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия кортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко – Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение оппортунистической инфекции, миопатий, что ограничивает их клиническое применение.
Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов

Показатель	Препарат
	триамсинолона ацетонид	беклометазона дипропионат	флунизолид	будесонид	флутиказона пропионат
1/2 периода нахождения в плазме, ч
Объем распределения, л/кг
Клиренс плазмы, л/кг
Активность после первого прохождения через печень, %
Местная противовоспалительная активность, ед.
Литература	И. М. Кахановский, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	И. М. Кахановский, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются кортикостероиды с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

• степень связывания с протеином плазмы;
• скорость их метаболизма;
• способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами (Muller и соавт, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

У системных кортикостероидов длительный период полувыведения, в связи с чем увеличивается период их биологического действия. Только 60% системных кортикостероидов связывается с белком плазмы, а 40% циркулирует свободно. Кроме того, при дефиците белка или использовании высокой дозы системных кортикостероидов свободная, биологически активная часть кортикостероидов в крови повышается. Это способствует развитию перечисленных выше системных побочных проявлений (Шимбах и соавт., 1988). Разобщить положительное антиастматическое действие и нежелательные системные проявления таблетированных стероидов сложно, а БА – это заболевание дыхательных путей, в связи с этим было высказано предположение о возможности местного применения кортикостероидов.

Противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов

В конце 60-х годов были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными (Brokbank и соавт., 1956; Langlands и соавт., 1960) в связи с тем, что они оказывали низкое противоастматическое и высокое системное действие, которое может сравниваться с эффектом таблетированных кортикостероидов. В начале 70-х годов была синтезирована группа жирорастворимых кортикостероидов для местного применения аэрозольным путем, которые в отличие от водорастворимых обладали высокой местной противовоспалительной активностью, характеризовались низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Клиническая эффективность такой формы препаратов была показана в ряде экспериментальных исследований (Clark, 1972; Morrow-Brown и соавт., 1972). Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных кортикостероидов является (Borson и соавт., 1991; Cox и соавт., 1991; Venge и соавт., 1992):

• торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
• снижение выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
• повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
• подавление опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
• снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
• снижение гиперреактивности бронхов;
• торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности цГМФ.

Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с воздействием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Ингаляционные кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов (Burke и соавт., 1992; Jeffery и соавт., 1992), угнетают образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов (Laitinen и соавт., 1991a,b), снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность (Juniper и соавт., 1991; Sterk, 1994).
Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных проявлений (Agertoft и соавт., 1993). Такое применение препаратов у пациентов с зависимостью от системных кортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме. Установлено, что ингаляционные кортикостероиды не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс (Dechatean и соавт., 1986). Длительное лечение ингаляционными кортикостероидами в средних и промежуточных дозах (до 1,6 мг/сут) не только не приводит к морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электронно-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия (Laursen и соавт.,1988; Lundgren и соавт., 1977; 1988). В экспериментальных исследованиях при анализе бронхобиопсий у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды, установлено, что соотношение бокаловидных и реснитчатых клеток увеличивается до уровня, аналогичного тому, который наблюдается у здоровых добровольцев (Laitinen, 1994), а при анализе цитограммы бронхоальвеолярной жидкости наблюдается исчезновение специфических воспалительных клеток – эозинофилов (Janson-Bjerklie, 1993).

Системное действие кортикостероидов

Глюкокортикоиды оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При воздействии на гипоталамус снижаются продукция и высвобождение им кортикотропин-рилизинг-фактора, понижаются продукция и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, снижается продукция кортизола надпочечниками (Taylor и соавт., 1988).
Длительный период лечения системными кортикостероидами, как правило, подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Были выявлены значительные индивидуальные различия в гипофизарном ответе на кортикотропин-рилизинг-фактор, при этом величина дозы получаемого через день преднизолона не объясняла этих различий (Schurmeyer и соавт., 1985). Значение персистирующей адренокортикальной гипофункции у пациентов, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, не следует недооценивать (Ю. С. Ландышев и соавт., 1994), так как острые тяжелые эпизоды астмы, развившиеся на таком фоне, могут заканчиваться летально.
Большой интерес представляет степень гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии при использовании ингаляционных кортикостероидов (Broide 1995; Jennings и соавт., 1990; 1991). Ингаляционные кортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие за счет той части препарата, которая всасывается в бронхах, проглатывается и абсорбируется в кишечнике (Bisgard,и соавт., 1991; Prahl, 1991). Это связано с тем, что ингаляционные кортикостероиды имеют короткий период полувыведения, быстро биотрансформируются в печени после системной абсорбции, что значительно снижает время их биологического действия. При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов (1,6 – 1,8 мг/сут) или их комбинации с системными кортикостероидами возникает риск развития системных побочных проявлений (Selroos и соавт., 1991). Воздействие ингаляционных кортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у больных, которые их прежде не принимали, значительно меньше, чем у больных, использовавших ингаляционные кортикостероиды ранее (Toogood и соавт., 1992). Частота и степень выраженности супрессии увеличиваются при использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную кортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными кортикостероидами на ингаляционные в высоких дозах (Brown и соавт., 1991; Wong и соавт., 1992). Существующая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть восстановлена, однако этот процесс может затягиваться до трех лет и более. К системным побочным проявлениям ингаляционных кортикостероидов относят частичную эозинопению (Chaplin и соавт., 1980; Evans и соавт., 1991; 1993). Продолжает дискутироваться вопрос о развитии остеопороза, замедлении роста и образовании катаракты при лечении ингаляционными кортикостероидами (Nadasaka, 1994; Wolthers и соавт., 1992). Однако возможность возникновения этих осложнений связывают с использованием данных препаратов в высоких дозах (1,2 – 2,4 мг/сут) в течение длительного периода (Ali и соавт., 1991; Kewley, 1980; Toogood и соавт., 1988; 1991; 1992). С другой стороны, замедление роста у некоторых детей, больных БА и получающих ингаляционные кортикостероиды, чаще связано с нарушениями в пубертатном периоде, но не зависит от влияния стероидной ингаляционной терапии (Balfour-Lynn, 1988; Nassif и соавт., 1981; Wolthers и соавт., 1991). Признается, что большие дозы ингаляционных кортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных (Fitzsimons и соавт., 1986).
У иммунокомпетентных больных частота, тяжесть и длительность вирусных или бактериальных инфекций не увеличиваются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (Frank и соавт., 1985). В то же время из-за риска возникновения оппортунистической инфекции у иммунокомпрометированных пациентов ингаляционные кортикостероиды следует использовать с большой осторожностью. При сочетании БА, леченной ингаляционными препаратами, с активным туберкулезом дополнительная противотуберкулезная терапия, как правило, не требуется (Horton и соавт., 1977; Schatz и соавт., 1976).

Местные побочные проявления ингаляционных кортикостероидов

К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию (Toogood и соавт., 1980). Было показано, что эти осложнения зависят от ежедневной дозы препарата (Toogood и соавт., 1977;1980). Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является результатом подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности их слизистой оболочки (Toogood и соавт., 1984). Дисфонию при использовании ингаляций кортикостероидов связывают с дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок (Williams и соавт., 1983). Неспецифическое раздражение голосовых связок пропеллентом – фреоном, содержащимся в дозированном аэрозольном ингаляторе в качестве газа-вытеснителя, может также вызывать дисфонию. Наиболее частая, тяжелая дисфония наблюдается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки - священников, диспетчеров, учителей, тренеров и др. (Toogood и соавт., 1980).

Современные ингаляционные кортикостероиды

В настоящее время к основным препаратам группы ингаляционных кортикостероидов относят следующие: беклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, будесонид, триамсинолона ацетонид, флунизолид и флутиказона пропионат, имеющие широкое применение в мировой пульмонологической практике и обладающие высокой эффективностью (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood и соавт., 1992). Однако они различаются по соотношению местной противовоспалительной активности и системному действию, о чем свидетельствует такой показатель, как терапевтический индекс. Из всех ингаляционных кортикостероидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс (Dahl и соавт., 1994; Johansson и соавт., 1982; Phillips, 1990), что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Anderson и соавт., 1984; Brattsand и соавт. 1982; Chaplin и соавт., 1980; Clissold и соавт., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt и соавт., 1982).
Для ингаляционных кортикостероидов (аэрозольная форма) установлено, что 10% препарата попадает в легкие, а 70% остается в полости рта и крупных бронхах (И. М. Кахановский и соавт., 1995; Dahl и соавт., 1994). У пациентов существует различная чувствительность к ингаляционным кортикостероидам (Н. Р.Палеев и соавт., 1994; Bogaska, 1994). Известно, что у детей метаболизм препаратов протекает быстрее, чем у взрослых (Jennings и соавт., 1991; Pedersen и соавт., 1987; Vaz и соавт., 1982). Фармакокинетика основных препаратов группы ингаляционных кортикостероидов представлена в таблице.

Вопросы дозировки и комбинации препаратов

Ингаляционные и системные кортикостероиды проявляют суммарный эффект, если используются вместе (Toogood и соавт., 1978; Wya и соавт., 1978), но системная кортикостероидная активность комбинированного лечения (ингаляционные + системные кортикостероиды) в несколько раз ниже, чем у преднизолона, применяемого в ежедневной дозе, необходимой для достижения равноценного контроля над симптомами астмы.
Установлено, что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным кортикостероидам (Toogood и соавт., 1985). Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при коротком периоде заболевания и у большинства больных умеренно тяжелой хронической астмой (Lee и соавт., 1991; Reed, 1991). Повышенная доза является необходимой для быстрого достижения контроля над симптомами астмы (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продолжать лечение, если необходимо, высокими дозами ингаляционных кортикостероидов следует до нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания (Selroos и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), что дает возможность части больных прекратить прием системных кортикостероидов или снизить их дозу (Tarlo и соавт., 1988). При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных кортикостероидов дозу каждого препарата следует выбирать минимально эффективной для достижения максимального симптоматического эффекта (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood и соавт., 1978). У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных препаратов необходимо использование их высоких доз – до 1,6 – 1,8 мг/сут. У таких больных оправдана их комбинация с системными кортикостероидами. Однако при приеме высоких доз ингаляционных кортикостероидов увеличивается риск орофарингеальных осложнений и снижения уровня утреннего кортизола в плазме (Toogood и соавт., 1977). Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных препаратов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии заболевания доза ингаляционных кортикостероидов колеблется от 0,2 до 1,8 мг в сутки. В связи с тем что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправдано профилактическое назначение таких доз на ранней стадии БА, что позволяет задержать прогрессирование заболевания (Haahtela и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение 3 мес приема ингаляционных кортикостероидов (И. М. Кахановский и соавт., 1995).
Больным астмой средней тяжести течения, леченным беклометазона дипропионатом и будесонидом, в среднем требуется 9 мес лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей (Woolcoch и соавт., 1988). В редких наблюдениях такое уменьшение достигалось только через 15 мес лечения. При резкой отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести течения, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, в 50% наблюдений возникают рецидив заболевания через 10 дней и в 100% – через 50 дней (Toogood и соавт., 1990). С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более (Boe и соавт.,1989).

Способы введения ингаляционных кортикостероидов

Недостатком ингаляционных кортикостероидов является сама методика введения препарата, требующая специального обучения больного. Эффективность ингаляционного препарата связана с задержкой его активных частиц в дыхательных путях. Однако такое удержание препарата в адекватной дозе часто оказывается трудным из-за нарушения техники ингаляции. Многие пациенты используют аэрозольный ингалятор неправильно, и плохая ингаляционная техника является главным фактором его крайне низкой эффективности (Crompton, 1982). Спейсеры и им подобные насадки для аэрозольных ингаляторов устраняют проблему синхронизации вдоха и освобождения дозы, уменьшают задержку препарата в гортани, увеличивают доставку в легкие (Newman и соавт., 1984), снижают частоту и тяжесть орофарингеального кандидоза (Toogood и соавт., 1981; 1984), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию (Prachl и соавт., 1987), повышают противовоспалительную эффективность. Использование спейсера рекомендуется в случае клинической необходимости назначения антибиотиков или дополнительных системных кортикостероидов (Moren, 1978). Однако полностью исключить местные побочные проявления в виде кандидоза ротоглотки, дисфонии, спорадического кашля пока не удается. Для их устранения рекомендуются щадящий голосовой режим, уменьшение суточной дозы кортикостероидов (Moren, 1978).
Более длительная задержка дыхания после вдоха может снизить отложение препарата во время выдоха в ротоглотке (Newman и соавт., 1982). Полоскания полости рта и горла сразу после ингаляции препарата снижают до минимума местную абсорбцию. Наблюдения показали, что 12-часовой интервал между ингаляциями кортикостероида является достаточным для временного восстановления нормальной защитной функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой полости рта. В исследованиях с беклометазона дипропионатом и будесонидом было показано, что разделение дневной дозы на два приема предупреждает развитие в ротоглотке колоний гриба рода Candida и устраняет молочницу (Toogood и соавт., 1984). Пароксизмальный кашель или бронхоспазм, который может быть вызван ингаляцией аэрозоля, у больных связан с раздражающим эффектом пропеллентов и задержкой частиц препарата в дыхательных путях, неправильной ингаляционной техникой, обострением сопутствующей инфекции дыхательных путей или недавно перенесенным обострением основного заболевания, после которого сохраняется повышенная гиперреактивность дыхательных путей. При этом большая часть дозы выбрасывается с рефлекторным кашлем и возникает ошибочное мнение о неэффективности препарата (Chim, 1987). Однако полное решение этой проблемы требует более действенных мер по устранению первичных причин: купирование сопутствующего инфекционного процесса, снижение гиперреактивности бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса. В совокупности это позволит ингалированному препарату попасть в периферические дыхательные пути, а не осесть в трахее и крупных бронхах, где отложение частиц вызывает рефлекторный кашель и бронхоспазм.
Учитывая перечисленные побочные проявления и некоторые проблемы в использовании аэрозольных кортикостероидов, были разработаны ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры. Для ингалирования этой формы препарата сконструированы специальные приспособления: ротохалер, турбохалер, спинхалер, дискхалер. Эти приборы имеют преимущества по сравнению с аэрозольным ингалятором (Selroos и соавт., 1993a; Thorsoon и соавт., 1993), так как активизируются дыханием за счет максимальной скорости вдоха, что устраняет проблему координации вдоха с освобождением дозы препарата, при отсутствии токсического эффекта пропеллента. Ингаляторы с лекарственным веществом в виде сухой пудры экологически безопасны, поскольку не содержат хлорофлюорокарбоны. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие и имеют преимущества по клинической эффективности (De Graaft и соавт., 1992; Lundback, 1993).

Заключение

Ингаляционные кортикостероиды – в настоящее время наиболее эффективные противовоспалительные препараты для лечения БА. Исследования показали их эффективность, которая проявлялась в улучшении функции внешнего дыхания, снижении гиперчувствительности бронхов, уменьшении симптомов болезни, уменьшении частоты и тяжести обострений и улучшении качества жизни больных.
Основным правилом кортикостероидной терапии является применение препаратов в минимальной эффективной дозе в течение возможно короткого периода времени, необходимого для достижения максимального симптоматического эффекта. Для лечения астмы тяжелого течения необходимо назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов на длительный период времени, что снизит потребность больных в таблетированных кортикостероидах. Такая терапия оказывает значительно меньшее системное побочное действие. Дозу препаратов следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени у одного и того же больного. Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных кортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу кортикостероидов всегда следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими кортикостероиды, имеет значение для выявления побочных реакций и обеспечения регулярности лечения. Развитие местных побочных проявлений ингаляционных кортикостероидов часто можно предотвратить, если использовать спейсер, полоскать рот после ингаляции. Правильная ингаляционная техника составляет 50% успеха при лечении больных бронхиальной астмой, что требует разработки и внедрения в повседневную практику методов правильного использования ингаляционных устройств для достижения максимальной эффективности действия ингаляционных препаратов. Необходимо помнить, что обострение астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.

1. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. арх. 1995;3:34–8.
2. Ландышев Ю. С., Мищук В. П. Суточные ритмы уровня АКТГ, кортизола и 17-оксикортикостероидов у больных бронхиальной астмой. Тер. арх. 1994;3:12–5.
3. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. арх. 1994;3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K,Kallstrom L, Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
7. Broide J,Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
12. Evans PM, O’Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil counts and density profiles in asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production of thromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolar and peritoneal macrophages in culture. Clin Sci 1984;67:653–6.
14. Global Initiative for Asthma. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effect of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Evaluation of fluticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991;46:891–4.
23. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Minimum dose requirements of steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.

Полный список использованной литературы имеется в редакции

Для цитирования: Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 245

Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА) . По-видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого - с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма - хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА - хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия - генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

• Количество ночных симптомов в неделю.
• Количество дневных симптомов в день и в неделю.
• Кратность применения b 2 -агонистов короткого действия.
• Выраженность нарушений физической активности и сна.
• Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
• Суточные колебания ПСВ.
• Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения . Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20-30%.

БА средней тяжести . Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b 2 -агонистов короткого действия. ПСВ 60-80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность . Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60-80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно-кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс , сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат . Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид . Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид-форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер - единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, - ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат . Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер - ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид . Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид . Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат . Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

• Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
• Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
• Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b 2 -агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b 2 -агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b 2 -агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b 2 -агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b 2 -агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b 2 -агонист длительного действия, - отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск . Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер . Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта - возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1-4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно-кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7-14 дней), причем начинают с высоких доз (30-60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

• Обострение средней тяжести или тяжелое.
• Назначение ингаляционных b 2 -агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
• Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
• Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
• 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
• Больной находится на ИВЛ.
• Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно-полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

• Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
• Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
• У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж-Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
• В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) - имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА. Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение-99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication-97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84-87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6-9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3-25.

16. Crisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A.et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Ингаляционные кортикостероиды рекомендуются с профилактической целью у больных с бронхиальной астмой персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Ингаляционные стероиды практически не имеют системных эффектов по сравнению с системными стероидами, однако высокие дозы ингаляционных стероидов следует с осторожностью использовать у больных, входящих в группу риска по развитию глаукомы и катаракты.

У меренные дозы ингаляционных кортикостероидов I и II поколения не вызывают супрессию коры надпочечников, а также не влияют на метаболизм костной ткани, однако при назначении их детям рекомендуется контролировать рост ребенка. Препараты III поколения можно назначать детям с возраста 1 год именно потому, что они обладают минимальным коэффициентом системной биодоступности. С целью достижения устойчивого эффекта ингаляционные формы кортикостероидов должны использоваться регулярно. Уменьшение симптомов астмы обычно достигается к 3-7-му дню терапии. При необходимости одновременного назначении |1г-агонистов и ингаляционных стероидов для лучшего проникновения последних в воздухоносные пути }