Наиболее часто встречающимися нарушениями пуринового обмена является гиперурикемия и гиперурикозурия. Гиперурико- зурия, как правило, вторична по отношению к гиперурикемии и является следствием удаления почками избыточного количества уратов, находящихся в плазме крови.
Их распространенность, по данным разных авторов, составляет от 5 до 24%. С большей частотой они выявляются у мужчин и в постклимактерическом периоде - у женщин.
Гиперурикемию делят на первичную (нет предшествующей предрасполагающей патологии) и вторичную (развивается как осложнение существовавшего патологического состояния), а также на гиперпродукционную (метаболическую), при которой усилен синтез пуринов, гипоэкскреционную (почечную), при которой снижена почечная элиминация уратов, и смешанную.
Развитие первичной гиперпродукционной гиперурикемии (ГУ) может быть обусловлено различными ферментными дефектами: недостатком глутаминазы, дефицитом специфического фермента - гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферразы, гипопродукцией уриказы, повышением активности фосфорибозил-пиро- фосфат-синтетазы, гиперактивностью ксантиноксидазы. Высокий уровень мочевой кислоты отмечается также при некоторых наследственных заболеваниях - синдроме Леша-Нихана, гли- когенозе I типа (болезнь Гирке). Большое значение в развитии проявлений болезни играют также факторы окружающей среды, и прежде всего физическая активность и характер питания.
Вторичная гиперпродукционная ГУ развивается при всех заболеваниях, сопровождающихся усиленным обменом или деградацией нуклеопротеидов. Она также характерна для состояний, связанных с тканевой гипоксией и уменьшением уровня АТФ в тканях, интенсивным курением, хронической дыхательной недостаточностью, алкоголизмом (табл. 8.9).
Первичная гипоэкскреционная ГУ обусловлена специфическими почечными наследственными дефектами уратного транспорта. Она наблюдается при семейных случаях уратной нефропатии или ювенильной подагре. Заболевание обычно дебютирует в молодом возрасте симптомами суставной подагры, на фоне которой обнаруживается резко сниженный клиренс МК и низкая фракционная экскреция.
Вторичная гипоэкскреционная ТУ наблюдается при различных заболеваниях и состояниях почек, сопровождающихся уменьшением функционирующей почечной массы, снижением клубочковой фильтрации и/или нарушением канальцевого транспорта Уратов (табл. 8.9). Это происходит при ХПН, дегидратации при несахарном диабете и неадекватном приеме мочегонных препаратов, при голодании, диабетическом кетоацидозе, острой алкогольной интоксикации, а также при длительном применении са- лицилатов даже в низких дозах этамбутола и никотиновой кислоты .
Основные причины вторичной гиперурикемии
|
Смешанная гиперурикемия обычно развивается при далеко зашедшем процессе, когда мочевая кислота накапливается и вследствие повышенного синтеза, и в результате сниженной экскреции поврежденными почками.
Прежде, чем рассматривать особенности патогенеза нарушений пуринового обмена, выделим основные моменты физиологии и патологии обмена МК (современные взгляды по этой проблеме были наиболее полно представлены в работе Л.А. Никитиной ):
Мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), макроэргических соединений (АТФ, АДФ, ГДФ, ГМФ) и некоторых витаминов;
В организме человека она образуется во всех тканях, главным образом - в печени;
Мочевая кислота относится к слабым кетокислотам. Во внеклеточ ной жидкости она находится преимущественно в диссоциирован ном состоянии с преобладанием мононатриевого урата;
Растворимость мочекислых соединений возрастает с повыше нием рН среды и снижается при его уменьшении, а также если концентрация уратов превышает 0,66 ммоль/л. Это играет решающую роль в образовании кристаллов уратов в тканях при нарушениях пуринового обмена;
В сутки в норме в среднем образуется и выделяется около 750 мг (примерно 10 мг/кг МТ). При этом 75-80 % ее экскре- тируется почками, остальная часть выводится в основном че рез кишечник, где она расщепляется под действием бактери ального уриколиза до С02 и 1ЧНЗ. При дисбактериозе выве дение МК через кишечник резко уменьшается;
Современная схема выделения МК с мочой включает 4 эта па: 1) 100% фильтрация уратов плазмы крови через гломерулярную мембрану; 2) пресекреторная реабсорбция 98-99% уратов в начальном сегменте проксимального канальца; 3) массивная секреция (40-50% от концентрации в плазме крови) уратов в среднем и частично - в начальном сегменте проксимального канальца; 4) постсекреторная реабсорбция 78-92% поступивших уратов в конечном отрезке проксима льного канальца;
МК конкурирует с органическими кислотами за секрецию из крови в просвет канальца;
Уровень урикемии у мужчин в среднем на 0,06 ммоль/л выше, чем у женщин, и увеличивается с возрастом. После 50 лет по ловые различия в содержании МК сглаживаются;
У здорового человека обменный фонд мочевой кислоты в ор ганизме составляет около 1-1,2 г. При нарушениях пурино вого обмена он может увеличиваться до 15-35 г.
При избыточной продукции мочевой кислоты почки соответственно увеличивают выведение уратов с мочой (компенсаторная гиперурикозурия), сохраняя нормоурикемию до тех пор, пока вследствие специфического уратного повреждения почки начинают терять эту способность, что в конечном итоге приводит к гиперурикемии. Повреждение почек постепенно прогрессирует до развития хронической почечной недостаточности.
Клинически гиперурикемия может манифестировать подагрой с тофусами и подагрическим артритом, гиперурикозурия - подагрической нефропагтсей и уролитиазом. Эти заболевания часто являются стадийным проявлением одного и того же патологического процесса.
В основе классификации подагры лежат различные типы гиперурикемии. По этиологии она подразделяется на первичную и
вторичную, а по патогенезу - на метаболическую (гиперпродук- ционную) и почечную (гипоэкскреционную). Клинико-лабораторные особенности различных типов подагры представлены в табл. 8.10.
Полная эволюция подагры проходит четыре стадии: бессимптомная гиперурикемия, острый подагрический артрит, межкритиче- ский период и хронические подагрические отложения уратов в суставах. Нефролитиаз может развиваться в любой стадии развития подагры, кроме первой. Среди суставных вариантов подагры по течению заболевания выделяют: острый подагрический артрит, интермиттирующий артрит и хронический артрит с образованием параартикулярных тофусов .
Бессимптомная гиперурикемия - это преморбидное состоя - ние. Причем такая гиперурикемия может отмечаться у пациентов в течение всей жизни и не проявляться никакими клиническим симптомами. С другой стороны, подобного рода тезау- рисмоз является серьезным предрасполагающим фактором к развитию как суставной формы подагры, так и мочекислого уро- литиаза .
Типичное течение подагры характеризуется периодическим развитием чрезвычайно острых артритов с типичной симптоматикой «мучительных суставных атак». Более чем у 30-40% пациентов артрит впервые поражает плюснефаланговый сустав I пальца стопы. При прогрессировании заболевания в процесс постепенно вовлекаются все новые суставы. В хронической стадии функциональные поражения суставов вне суставной атаки сохраняются и связаны как с деформацией суставных поверхностей, так и с отложением кристаллов мочевой кислоты в параартику- лярные ткани с образованием тофусов. Достаточно типичным является образование тофусов на ушных раковинах и межсухо- жильных промежутках. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты часто откладываются в почках и коже .
Диагностическая значимость различных симптомов подагры может быть формализована (табл. 8.11).
Клинико-лабора горные особенности типов подагры
|
Таблица 8.] Диагностические критерии подагры по К.П. Крякунову
|
Мочевая кислота, образующаяся в избытке вследствие нарушения пуринового обмена, здоровыми почками эффективно удаляется из организма . При значительной гиперури- кемии кристаллы уратов, проникая в ткани суставов, канальцы и межуточную ткань почки, вызывают там повреждения, в ответ на которые развивается клеточная воспалительная реакция. Устремившиеся к поврежденной ткани полимононуклеарные фагоциты реализуют свою функцию, фагоцитируя кристаллы МК и «обломки» тканей . В результате взаимодействия фагоцитов, в первую очередь - макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, вырабатываются антитела, которые при соединении с тканевыми антигенами образуют иммунные комплексы, запускающие целый каскад иммуновоспалительных реакций .
Таким образом, дисбаланс в метаболизме пуринов у больных подагрой сопровождается изменениями в системе иммунитета, в частности, в результате неполноценности клеточного генома с нарушениями на уровне ДНК в Т-лимфоцитах , выявлением высоких титров антител к ДНК ткани почки . Учитывая, что полноценный путь метаболизма пуринов необходим для поддержания нормальных реакций гуморального и клеточного иммунитета, ряд авторов приходят к заключению, что нарушения в иммунном ответе у больных подагрой могут иметь как первичный, так и вторичный характер. Первичное поражение иммунной системы развивается в результете нарушения пуринового обмена в иммунокомпетентных клетках, а вторичные нарушения иммунного статуса - вследствие длительного воздействия гипе- рурикемии и/или хронического аутоиммунного воспаления .
Гиперурикемия ведет к повышению содержания мочевой кислоты в синовиальной жидкости, выпадению ее в виде игольчатых кристаллов с последующим проникновением в хрящ и синовиальную оболочку. Через дефекты хряща мочевая кислота проникает до субхондральной кости, где также образуются тофу- сы, и происходит деструкция костного вещества (рентгенологический симптом «пробойника»). Одновременно в синовиальной оболочке возникает синовит с гиперемией, пролиферацией си- новиоцитов и лимфоидной инфильтрацией . Следует отметить, что развитие острого подагрического артрита возникает не в самый момент резкого повышения содержания мочевой кислоты в крови, а чаще в момент снижения ее после предшествовавшего повышения .
Поражение различных внутренних органов той или иной степени выраженности при хроническом течении подагры было обнаружено более чем у 2/3 обследованных пациентов . Наиболее часто поражаются почки. Частота поражения почек при подагре велика и составляет, по данным разных авторов, от 30 до 65% . Клинически это может проявляется мочекислой нефропатией иуратным нефролитиазом.
Различают острую и хроническую мочекислую нефропатию
Острая мочекислая нефроттия характеризуется преципитацией кристаллов мочевой кислоты, в основном в собирательных трубочках. Она обычно скоротечна, имеет тенденцию к повторению, индуцируется интеркуррентными заболеваниями, значительной физической нагрузкой, тепловыми процедурами, употреблением пищи, богатой пуринами, особенно в сочетании с алкоголем. Наиболее типичным ее проявлением является эпизодическое появление бурой мочи, иногда сопровождающееся повышением АД. Крайней степенью выраженности острой мочекислой неф- Ропатии является ОПН, которая часто требует проведения гемодиализа. Этот вид поражения почек более характерен для вторичных нарушений обмена мочевой кислоты, однако есть возможность ее развития при первичной подагре с предельной гиперурикозурией .
Хроническая подагрическая нефропатия может проявляться в форме хронической гиперурикозурической персистирующей об- структивной тубулярной нефропатии , хронического интерстициального нефрита и хронического гломерулонефрита . В течении хронической подагрической нефропатии можно выделить 3 стадии (см. табл. 8.10). I стадия - гиперурикозурическая - характеризуется гиперурикозурией при часто нормальном или слегка повышенном уровне мочевой кислоты в плазме крови. Поражение почек проявляется микроальбуминурией и повышением активности N-ацетил-0-глюкозаминидазы (НАГ). // стадии - гиперурикемической - свойствена гиперурикемия при нормальной, незначительно повышенной или сниженной суточной экскреции мочевой кислоты. Повреждение почек проявляется никтурией, снижением относительной плотности мочи, нарушением осморегулирующей функции, увеличением протеинурии. Эта стадия является отражением состояния, когда почки вследствие своего повреждения не способны компенсировать повышенную уратную нагрузку. III стадия - азотемическая - проявляется значительной гиперурикемией, низкой суточной экскрецией МК, повышением концентрации креатинина плазмы крови, снижением клубочкой фильтрации, развитием ХПН.
Тубулоинтерстициальные поражения превалируют в большинстве случаев на ранних этапах заболевания , клубочковые - в терминальной фазе заболевания, где наблюдается выраженный гломеруло- и ангиосклероз .
Хроническая почечная недостаточность отличается медленным прогрессированием, особенно при исходном уровне креатинина крови, не превышающем 440 мкмоль/л (ХПН-ПА), при адекватном контроле гиперурикемии. Терминальная уремия возникает у 4% пациентов. Она развивается позже, чем у пациентов с терминальной ХПН, обусловленной другой патологией. При лечении гемодиализом сохраняются типичные подагрические артриты. Обострения часто совпадают с интенсификацией гемодиализа и значительной дегидратацией .
Уролитиаз обнаруживают у 10-22 % больных первичной подагрой. У ряда пациентов почечно-каменная болезнь развивается до первого приступа подагрического артрита. Факторы, предрасполагающие к развитию почечно-каменной болезни при подагре, включают стойкое закисление мочи, повышенную экскрецию мочевой кислоты с мочой и снижение темпа диуреза.
У значительной части пациентов хроническое поражение почек при подагре и гиперурикемии характеризуется латентным течением и постепенным развитием почечной недостаточности. В основе его лежит хронический воспалительный процесс с поражением клубочкового аппарата, а также интерстиция почек .
Среди механизмов повреждающего действия мочевой кислоты на почки в настоящее время обсуждаются: прямой нефроток- сический эффект, взаимодействие кристаллов урата натрия с полиморфноядерными лейкоцитами, приводящее к развитию воспалительной реакции.
Одним из клинически важных вариантов поражения почек при подагре может быть гломерулонефрит. Он характеризуется преобладанием гематурии и неуклонным прогрессированием в сторону ХПН. Существенной особенностью подагрического гломерулонефрита являются эпизоды обратимого ухудшения функции почек, обусловленные преходящей мочекислой блокадой части почечных канальцев, развивающиеся в условиях дегидратации и снижения диуреза. Типичным проявлением гломерулонефрита при подагре является снижение способности почек к осмотическому концентрированию мочи, выявляемое примерно у 1/3 больных с еще сохраненной азотовыделительной функцией почек. Часто одновременно с развитием гломерулонефрита происходит поражение сосудов на уровне микроциркуляторного русла (в том числе в почках). Причина - активация кристаллами мочевой кислоты комплемента, лейкоцитов и тромбоцитов с последующим повреждением эндотелия сосудов .
Особый интерес представляют поражения почек при так называемой «бессимптомной» гиперурикемии. При этом развивается латентное поражение почек, в основе которого лежат тяжелые морфологические изменения почечной ткани у лиц молодого возраста еще с умеренной гиперурикемией и нормальным артериальным давлением. Морфологические изменения при этом сводятся к гломерулосклерозу, утолщению канальцевой базальной мембраны, атрофии канальцев, склерозу интерстиция и сосудов. В патогенезе этих поражений ведущая роль отводится тубулярной обструкции .
Среди пациентов с хроническим гломерулонефритом имеется группа лиц со стойкой гиперурикемией и/или гиперурикозу- рией. Особенностью клинических проявлений такого гломерулонефрита у пациентов является преимущественная распространенность этого состояния среди мужчин, выраженная макрогематурия, снижение концентрационной функции почек вплоть до изостенурии, развивающейся часто задолго до азотемии, а также возможность присоединения подагрического артрита через несколько лет после обнаружения стойкого мочевого синдрома. Отличительной особенностью клеточного иммунитета у подобных пациентов является высокая (до 80%) частота сенсибилизации к антигенам эпителия щеточной каемки почечных канальцев с одновременным обнаружением в крови антител в высоком титре к этим антигенам. Включение иммунных механизмов приводит к поражению клубочкового аппарата почки, что ряд исследователей объясняют перекрестно-реагирующими свойствами клубочкового и канальцевого антигена на фоне аутоиммунного процесса .
С этой точки зрения можно рассматривать гиперурикемию и гиперурикозурию как возможный этиопатогенетический фактор в развитии и прогрессировании хронического гломерулонефрита .
Кроме гиперурикемии и нарушений в системе иммунитета, важная роль в генезе подагрической нефропатии отводится липидам . Гиперлипидемия рассматривается как один из факторов прогрессирования подагрического нефрита и проявление нефротического сндрома. Частота и степень бета- липопротеинемии и триглицеридемии, нарастающие по мере прогрессирования почечной недостаточности, служат тому подтверждением. Ли-попротеины откладываются в клубочках и сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию почек с развитием артериальной гипертензии и нарастанием почечной недостаточности . Считают, что развитие гиперлипопротеинемии способствует
прогрессированию системного атеросклеротического поражения.
Хотя связь подагры и атеросклероза известна давно, однако роль подагры как независимого фактора риска атеросклероза до сих пор обсуждается . По некоторым данным, распространенность атеросклероза у больных подагрой в 10 раз выше, чем в общей популяции . Кроме нарушений липидного обмена, подагра характеризуется типичными изменениями системы регуляции агрегатного состояния крови, которые характерны и для больных атеросклерозом .
Ю.А.Пытель и сотр. установили, что возможна связь ги- перурикемии с гипергликемией. При гиперурикемии в организме может накапливаться аллоксан - продукт окисления и распада МК. Доказано, что этот метаболит может вызывать некроз базофильных инсулоцитов панкреатических островков без отчетливого поражения эндокринной части железы.
Таким образом, патогенез подагры характеризуется замыканием ряда «порочных» кругов:
Развитие первичной гиперурикемии приводит к токсическо му поражению почек как основному фактору прогрессирова ния подагры, вплоть до развития ХПН, причем экскреция мочевой кислоты снижается ниже нормальных величин уже на самых ранних стадиях гиперурикемической нефропатии;
Мочевая кислота и ее производные, накапливаясь в тканях, инициируют развитие иммунопатологической воспалитель ной реакции с нарушениями активности моноцитарно-мак- рофагальной системы и сегменто-ядерных лейкоцитов. На рушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, отягощая друг друга, приводят к развитию аутоиммунного процесса;
У значительной части пациентов с подагрой наряду с наруше нием обмена мочевой кислоты отмечают нарушения углевод ного и липидного обмена с быстро прогрессирующим и тор- пидным течением атеросклеротического поражения сосудов и сахарного диабета II типа. Эти нарушения оказывают взаи- моотягощающее действие .
Основной причиной смерти больных подагрой является уремия, а также сердечная недостаточность, инфаркты и инсульты, связанные с нефрогенной артериальной гипертензией и атеросклерозом .
Терапевтические подходы. Лечение подагры базируется на сочетании трех основных компонентов: диеты, базисной терапии и симптоматической терапии, которые направлены, в первую очередь, на купирование суставного синдрома и уменьшение гиперурикемии.
Диета. Антиподагрическая диета (диета №6 по АА. Покровскому) предусматривает резкое ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мозги, печень, почки, язык, икра, сельдь, рыбные консервы, бобовые, грибы, цветная капуста, шпинат, арахис, кофе, чай, какао, шоколад, дрожжи), а в некоторых случаях - и щавелевой кислотой, уменьшение количества потребляемых белков и липидов, разгрузочные (молочные, овощные или фруктовые) дни 2 раза в неделю. Целесообразно назначение щелочных минеральных вод.
Базисная теарпия. При определении программы медикаментозной терапии подагры препаратами, нормализующими обмен и выделение пуринов, необходимо соблюдение нескольких условий:
Учет типа расстройства пуринового обмена; за редким исклю чением, начинать медикаментозное лечение следует только в межприступный период;
Поддержание высокого суточного диуреза (более 2 л) и испо льзование средств, подщелачивающих мочу;
Лечение должно быть настойчивым (не допускаются переры вы более 2-3 дней) и длительным (годами) при соблюдении строгого пищевого и активного двигательного режима.
Имеются несколько специальных препаратов, которые прин ципиально можно разделить на две большие группы. Первую группу препаратов базисной терапии составляют средства, бло кирующие синтез мочевой кислоты, - урикодепрессоры, вторую группу составляют препараты, усиливающие выведение мочевой кислоты, -урикозуретики .
Ингибитор синтеза мочевой кислоты - аллопуринол (милу- рит Е§18, аллоцим §а\уа1, зилорик ШсПсотс. пуринол Ьис1\\1§ МегсЫе, урозин ВоеЬпп§ег МаппЬспп. санфипурол §апой-\Ут1:- гор) - обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, обеспечивающий превращение гипоксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. Он эффективен в лечении всех типов гиперурикемии, однако, в наибольшей степени:
У больных подагрой с очевидной гиперпродукцией мочевой кислоты, нефролитиазом, почечной недостаточностью, то- фусами и при ранее отмеченной неэффективности урикозу- ретиков;
У больных уролитиазом любого генеза при суточной экскре ции мочевой кислоты выше 600 мг/сут, а также у больных мочекислой нефропатией или при высоком риске ее разви тия .
Начальная доза аллопуринола при легких формах первичной подагры - 200-300 мг в сутки - при тяжелых формах может достигать 400-600 мг в 2-3 приема. Снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормы (0,32 ммоль/л) достигается обычно за 2-3 недели, это определяет переход на поддерживающие дозы препарата (100-200 мг/сут). Пациентам с гиперурикемией различного происхождения с нарушенниями парциальных функций почек доза аллопуринола должна быть уменьшена на 25-30%. В таких случаях оправданно сочетание аллопуринола с урикоэлиминато- рами - в виде алломарона, таблетка которого содержит 100 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона.
Применение урикодепрессоров и, в первую очередь, аллопуринола достаточно эффективно. Однако его побочные эффекты и токсическое действие проявляются у 5-20% пациентов . Следует учитывать, что примерно у 1/4 больных подагрой в той или иной степени нарушаются функции печени, что требует особой осторожности при назначении аллопуринола. Трудности в достижении купирования расстройств пуринового обмена продиктовали необходимость поиска новых методов их коррекции. В этой связи интересен опыт применения антагонистов пурина. Однако, как отмечает О.В. Синяченко (1990), этот метод лечения имеет четкие показания и противопоказания и не может широко применяться у больных подагрой .
Урикозуретики снижают плазменное содержание мочевой кислоты путем усиления ее почечной экскреции. Это достигается путем частичного подавления реабсорбции мочевой кислоты в проксимальном канальце или через иные механизмы . К группе урикозуретических препаратов относятся пробенецид, этебенецид (этамид), ацетилсалициловая кислота в больших дозах, сульфинпиразон, кетазон, бензбромарон и др.. Показаниями для их изолированного назначения могут служить:
Отсутствие выраженной подагрической нефропатии;
Смешанный тип подагры при суточной экскреции уратов ме нее 3,5 ммоль ( непереносимость аллопуринола.
Препаратом первого выбора считают пробенецид \Уе1таг РЬаппа (бенемид). Начальная доза - 0,5 г 2 раза в день, которая затем повышается до эффективной, обычно составляющей 1,5-2 г в сут и на таком уровне сохраняется до достижения нормализации урикемии. Поддерживающая доза - 0,5 г 1-2 раза в день. В больших дозах повышает экскрецию мочевой кислоты, блокируя канальцевую реадсорбцию, в малых дозах только блокирует канальцевую секрецию. Действие препарата блокируется салици- латами. Со своей стороны пробенецид нарушает почечную экскрецию пенициллинов и индометацина, метаболизм гепарина, что должно быть учтено при применении этого урикоэлиминато- ра на фоне применения антикоагулянтов. Менее эффективен этебенецид (этамид), который также тормозит реадсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах. Обычная доза этамида для взрослых: по 0,35 г 4 раза в день, курс - 10-12 дней; после недельного перерыва курс может быть повторен. При острых приступах подагры этамид практически неэффективен, аналыезирую- щего действия не оказывает, а применение НПВП затруднено.
Сульфинпиразон (антуран СлЬа) является производным пиро- золидона (бутадиона). Существенного анальгетического и противо- спалительного действия он также не оказывает, но является активным антиагрегантом, что позволяет использовать его в восстановительном периоде после инфаркта миокарда. Суточная доза антурана - 400-600 мг в 2-3 приема после еды. Хорошо всасывается, продолжительность действия одной дозы 8-12 ч. По достиженнию эффекта переходят на поддерживающую дозу препарата - 100 мг 2-3 раза в день. Другое производное пирозо- лидона - кетазон (кебузон ЬесЫа) - напротив, обладает выраженным противовоспалительным действием. Это позволяет использовать его во время острого приступа подагры в инъекционной форме (20% раствор 5 мл) по 1-2 г в сутки в течение 2 дней, затем по 3-4 драже (по 0,25 мг) до исчезновения признаков артрита, с переходом на 1 драже как поддерживающую дозу. При малом объеме выделяемой мочи и почечных конкрементах любого типа данные урикозурические средства противопоказаны.
Перспективным урикозурическим средством считают бензб- ромарон (дезурик ЬаЬаг, а также нормулат, хипурик), который не только интенсивно подавляет реабсорбцию уратов, но в некоторой степени блокирует и синтез пуринов. Кроме того, под влиянием бензбромарона усиливается экскреция пуринов через кишечник. Показанием для его назначения является как первичная подагра, так и латентная и вторичная гиперурикемии. Препараты бензбромарона назначают постепенно, начиная с 50 мг в день; если при лабораторном мониторинге не будет достигнуто отчетливого снижения урикемии, переходят на среднюю дозу 100 мг (1 таблетка дезурика или нормулата). При острых приступах подагры иногда сразу проводят короткий курс высоких доз - 150-200 мг в день в течение 3 дней с последующим переходом на поддерживающую дозу препарата. При усилении болей в пораженных суствах на фоне бензбромарона показаны НПВП. Желудочно-кишечные расстройства (понос) - достаточно редкое осложнение, но оно может быть уменьшено за счет использования микронизированной формы (хипурик), эквипотенциальная таблетка которого содержит 80 мг бензбромарона.
Урикозуретики эффективны у 70-80% пациентов. Примерно у 9% провоцируют образование конкрементов в почках. Эффективность урикозуретиков снижается при отчетливых нарушениях почечной функции. При снижении клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина ниже 30 мл/мин они становятся полностью неэффективными .
Увеличить выведение мочевой кислоты можно с помощью энтеросорбентов. Как считал XV. КоИТ (1976), с помощью угля, принятого рег 05, возможно удаление из организма не только креатинина, но и мочевой кислоты. По данным С. Спогс1апо и соавт. , назначение коксового угля в дозе 20-50 г в сутки существенно снижало концентрацию мочевой кислоты в крови. Аналогичные данные получены М. Мах\\е11 и соавт. (1972). Как отмечает Б.Г. Лукичев и соавт. , в ходе энтеросорбции с использованием углеродного сорбента СКН уже на 10-й день определялось статистически значимое снижение концентрации триглицеридов крови у почечных больных, а к 30-му дню при сохранении тенденции к снижению триглицеридов наблюдалось снижение общего холестерина сыворотки крови. Те же авторы предлагают в качестве теста для определения показаний к ЭС при нефропатии пробное назначение таких препаратов сроком на 10 дней. Если по истечении указанного периода регистрируется снижение или стабилизация креатинина крови, липидов и Других характеризующих патологию веществ, то лечение надлежит продолжить. Следует отметить, что для достижения отчетливого положительного клинико-лабораторного эффекта ЭС следует проводить настойчиво и длительно - не менее месяца.
Симптоматическая терапия подагры включает купирование суставных подагрических атак, профилактику и лечение уроли- тиаза и коррекцию сопутствующих метаболических нарушений.
Наиболее сильным средством, купирующим острый подагрический артрит, является колхицин, механизм действия которого состоит в подавлении миграции нейтрофилов и фагоцитоза ими кристаллов мочевой кислоты. Однако в ряде случаев при проведении терапии подагры колхицином развиваются осложнения, связанные с его токсичностью. При этом приходится быстро снижать и/или отменять прием препарата. Установлено, что у 25-40% пациентов прием колхицина не эффективен. К симптоматическим средствам купирования подагрических атак относят нестероидные противовоспалительные препараты пиразолонового (бутадион, реопирин, кетазон, фенилбутазон и др.) и индо- льного (индометацин) ряда. Однако и они обладают определенными побочными эффектами и ограниченной эффективностью . Иногда острую суставную атаку удается купировать только при местном, внутрисуставном, или даже системном применении ГКС .
Целая группа гранулированных пероральных препаратов применяется для растворения конкрементов, содержащих мочевую кислоту, или предотвращения их образования (Уралит-11, Бле- марен, Солуран, Солимок). Основу этих препаратов составляют соли лимонной кислоты, обеспечивающие ослабление кислой реакции мочи и предотвращающие тем самым выпадение уратов в виде кристаллов. Некоторые из этих препаратов могут быть использованы для подщелачивания мочи при применении цито- статиков и лечении поздней кожной порфирии. В случаях со стойкой кислой реакцией мочи (рН менее 5,5) и наличием конкрементов, состоящих из смеси оксалатов и уратов, предпочтительно использовать Магурлит и Оксалит С. Для достижения максимального эффекта желательно, чтобы реакция мочи находилась в пределах рН 6,0-6,4. Превышение этого уровня способствует образованию фосфатных или практически нерастворимых уратно-оксалатных конкрементов .
Побочные эффекты медикаментозной терапии. Все чаще появляются сведения о наличии противопоказаний к длительному приему урикодепрессорных и урикозурических средств, а также
НПВП у больных подагрическим нефритом. Так, длительное применение аллопуринола способно вызывать гепатотоксиче- ский и нефротоксическип эффекты, что заставляет снижать дозу препарата или вовсе отменять его, вести поиск иных лекарственных средств, способных воздействовать на пуриновый обмен. Установлено, что применение этамида и его аналогов из группы урикозурических препаратов противопоказано при уролитиазе, а также при прогрессировании ХПН . Длительное применение препаратов этой группы при подагрической нефропатии также представляется нежелательным из-за реального повышения риска образования конкрементов в почках.
НПВП, применяемые для лечения артритов и артралгий у больных подагрой, зачастую способствуют не только повышению концентрации мочевой кислоты в крови, но и прогрессированию тубулоинтерстициалъного нефрита - одного из наиболее распространенных вариантов подагрической нефропатии. Прогрессирование мочевого синдрома, артериальной гипертензии, уролити- аза отмечают как при нерегулярном приеме урикозурических, урикодепрессорных средств, уроантисептиков, цитратных смесей, гипотензивных и мочегонных препаратов, так и при регулярном применении этих лекарств в комплексной терапии подагры с подагрической нефропатией .
Следовательно, длительное лечение больных общепринятыми антиподагрическими препаратами на фоне отчетливой положительной динамики со стороны суставов и уменьшения подкожных тофусов не предотвращает ухудшения функций почек. Более того, при наличии признаков сформировавшейся нефропатии дополнительное медикаментозное повреждение интерсти- ция и канальцев способно существенно ускорить развитие ХПН. Необходимость поиска новых методов лечения особо остро возникает у больных с плохой переносимостью традиционных препаратов или при развитии резистентности к ним.
Экстракорпоральная гемокоррещия. Первая попытка применения экстракорпоральной гемокоррекции при лечении больных подагрой в форме гемосорбции была предпринята в конце 80-х годов А.А. Матулисом и соавт. . Однако этот метод был не лишен недостатков, зачастую плохо переносился такими больными и нередко имел осложнения. Нами в течение длительного времени исследуется эффективность использования аферез- ной технологиии в комплексном лечении подагры.
Исходя из результатов исследований и клинического опыта считаем показанным дополнение традиционной терапии подагры курсовым применением экстракорпоральной гемокоррекции в следующих случаях:
При развитии резистентности к препаратам, купирующим су ставную подагрическую атаку, или к препаратам базисной те рапии подагры;
При непереносимости или плохой переносимости препаратов базисной терапии подагры, или препаратов, купирующих су ставную атаку;
При неуклонно прогрессирующем течении подагры;
При наличии прогрессирования подагрической нефропатии;
При выраженных иммунологических нарушениях. Первоначально операцией выбора являлся неселективный плазмаферез. По окончании курса лечения все больные, получившие ПФ, отмечали положительную клиническую динамику в виде улучшения самочувствия, отсутствия артралгий, увеличения подвижности суставов. Неселективный ПФ достоверно снижал содержание ЦИК в плазме крови больных с подагрической нефропатией. Выявлена тенденция к нормализации концентрации сиаловых кислот, фибриногена, к снижению ниже нормы содержания тромбоцитов в общем анализе крови и относительной плотности мочи. Однако у 1/3 больных отмечена плохая переносимость операции. Недостатком являлось частое развитие феномена «рикошета», проявлявшегося клинически резким усилением суставного синдрома при одновременном повышении в крови концентрации мочевой кислоты и различных медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе и определяющих клиническую картину подагры. Это заставляло прекращать лечение и возвращаться к обычной медикаментозной терапии.
Более эффективной и рациональной является условно-селек- тивная операция ПО криосорбированной аутоплазмой (КСАП). В основе модификации аутоплазмы лежит методика криообработки плазмы, представленная выше. Установлено, что в обработанной аутоплазме уровень мочевой кислоты снижался в среднем на 90%, МСМ - на 78%, ЦИК - на 78%, фибриногена - на 64%, креатинина - на 61%, триглицеридов - на 56%, бета- липоп-ротеинов - на 48%, мочевины - на 38%, холестерина - на 37%, 1§С - на 36%, 1§А - на 28%, при незначительной элиминации общего белка (на 14%) и альбуминов (на 15%).
При курсовом применении такая методика гемокоррекции обладает более выраженным детоксикационным, иммунокорригирующим, реокорригирующим и делипидизирующим действием и большей селективностью к факторам патогенности, чем неселективный ПФ. Кроме удаления мочевой кислоты во время экстракорпоральной операции, существенно возрастает ее экскреция почками.
У всех 173 больных была получена клинико-лабораторная ремиссия, выражавшаяся в купировании артралгий, исчезновении симптомов артрита, повышении функциональной способности суставов, улучшении самочувствия, нормализации лабораторных и функциональных показателей. Переносимость операций в курсе была хорошей, частота феномена «урикемического рикошета» значительно снизилась, эффект был более выраженным, ремиссия более длительной. Кроме того, урежались приступы стенокардии при наличии сопутствующей ИБС, снижалась артериальная гипертензия, повышалась чувствительность к базисной терапии, значительно уменьшалась частота ее побочных эффектов.
Особо следует отметить стабильность показателей функций почек (секреторно-экскреторная активность канальцевого аппарата на изотопной ренографии, повышение размахов относительной плотности мочи в пробе Зимницкого, клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции) у 26 больных с диагностированной подагрической нефропатией как непосредственно после курса операций, так и через полгода после нее. Наиболее заметно это проявлялось при сравнении группы больных, получавших комплексное лечение с применением курса плазмообменов КСАП, и обычной фармакологической терапии.
Оптимизировать лечение, сделать его более рациональным позволяет комбинация плазмосорбции с плазмообменом КСАП. Курс гемокорекции в этом случае состоит из 2 операций плазмафереза с плазмосорбцией и 2-3 операций ПО КСАП. Объем эксфузии при плазмаферезе составляет 35-40% оцп, объем плазмосорбции - 1 ОЦП. Замещение объема и обработка полученной плазмы производятся так же, как при ПО КСАП. Эксфу- зируемая в ходе первых двух операций плазма реинфузируется больному на 3-й операции. При использовании такой схемы лечения значительно (в 1,6 раза) повышается эффективность удаления мочевой кислоты. Положительный эффект и длительная ремиссия достигается у 72% больных с гиперурикемией более 500 мкмоль/л, наиболее резистентных к проводимой терапии. При неэффективности терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения урикодепрессоров параллельно с проведением эфферентной терапии. . Критерием достаточности курсового применения операций является нормализация уровня мочевой кислоты.
Пуриновый обмен это совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного b-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.
Нарушение пуринового обмена
К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.
У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения. обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.
Нарушение пуринового обмена сопровождается и нарушением жирового (липидного) обмена. Поэтому у многих больных увеличивается масса тела, прогрессирует атеросклероз аорты и коронарных артерий, развивается ишемическая болезнь сердца, стойко повышается артериальное давление.
Подагре нередко сопутствуют сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, значительные изменения происходят и в почках. Приступы подагры провоцирует прием алкоголя, переохлаждение, физическое и психическое перенапряжение, начинаются обычно ночью сильнейшей болью.
Синтез пуриновых нуклеотидов это сложный многостадийный процесс. На первой стадии происходит построение пуринового кольца инозинмонофосфата (ИМФ, инозиновой кислоты) нуклеотида, состоящего из остатков гипоксантина, рибозы и фосфорной кислоты, предшественника остальных пуриновых нуклеотидов. На второй стадии ИМФ преобразуется в адениловые и гуаниловые рибо- и дезоксирибонуклеотиды.
Аденозинмонофосфорная (адениловая) кислота (АМФ) образуется из ИМФ и аминогруппы аспарагиновой кислоты, гуанозинмонофосфорная (гуаниловая) кислота (ГМФ) — из ИМФ и аминогруппы глутамина или непосредственно из АМФ.
В результате последовательного фосфорилирования киназами АМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты, которые могут быть использованы для синтеза РНК. Дезоксирибонуклеотиды образуются из соответствующих рибонуклеотидов путем восстановления рибозного компонента. Синтез пуриновых нуклеотидов может осуществляться и из готовых пуриновых оснований.
Распад пуриновых нуклеотидов может происходить различными путями. Свободный аденин и аденин в составе нуклеотидов дезаминируются, превращаясь в гипоксантин и далее в ксантин (2,6-диоксипурин), который под действием фермента ксантиноксидазы преобразуется в мочевую кислоту. Ксантин образуется и в процессе дезаминирования гуанина. У человека и приматов мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена и выводится с мочой. Млекопитающие, кроме приматов, выделяют аллантоин — продукт окисления мочевой кислоты, а костистые рыбы — продукт гидратирования аллантоина — аллантоевую кислоту . У амфибий и большинства рыб она гидролизуется до мочевины и глиоксилата.
К наиболее важным нарушениям относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.
У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения, обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.
Ацетонемический синдром у детей - это нарушение функции системы обмена веществ. Состояние больного ребенка характеризуется большим содержанием кетоновых тел в крови. В процессе метаболизма они распадаются на ацетоновые вещества. Это может спровоцировать появление эпизодических приступов с болями в животе. В тяжелых случаях у ребенка развивается кома.
Ацетонемический синдром может быть вторичным, когда заболевание развивается на фоне других нарушений углеводного, жирового или белкового обмена веществ. Также встречается первичный идиопатический ацетонемический синдром у детей. В этом случае основным провоцирующим механизмом является наследственный фактор. В последнее время возросла частота случаев развития ацетонемического синдрома у новорожденных детей, матери которых во время беременности страдали недостаточностью почечной функции. Если в моче беременной женщины периодически определяется , и она страдает от постоянных отеков, то риск развития внутриутробного ацетонемического синдрома у плода возрастает многократно.
Нарушение обмена пуриновых веществ, которое провоцирует развитие ацетонемического синдрома, может быть связано с использованием лекарственных средств, содержащих искусственные пурины.
Симптомы ацетонемического синдрома у детей
Механизм патологических изменений биохимических реакций начинается в почечных структурах. Сюда поступает кровь, обогащенная пуринами. Почечные клубочки не в состоянии адекватно обработать большое количество пуриновых веществ. С током крови они в виде кетоновых тел возвращаются в кровяное русло. В дальнейшем эти вещества требуют:
- усиленного снабжения кислородом для их окисления;
- увеличения объема крови для снижения их концентрации;
- снижения уровня глюкозы в крови для утилизации ацетона.
Все эти процессы формируют соответствующую клиническую картину:
- развивается - усиленная вентиляция легких;
- дыхание ребенка учащается;
- увеличивается частота сердечных сокращений;
- на фоне всего этого ребенок становится вялым и апатичным;
- может развиться ацетоновая кома под наркотическим воздействием ацетоновых и кетоновых тел на структуры головного мозга.
Но основной симптом ацетонемического синдрома у детей - это периодическая неукротимая рвота с сильными болями в области живота. Она повторяется с определенной эпизодичностью и отличается постоянством таких параметров, как продолжительность, количество рвотных масс и состоянием ребенка.
Ацетонемический синдром у детей - это типичное чередование периодов абсолютного благополучия в состоянии малыша с приступами ацетонемических кризов. Их клиническая картина описана выше. Причины их возникновения - накопление критического количества кетоновых тел в крови ребенка.
Лечение ацетонемического синдрома и прогноз
Лечение ацетонемического синдрома у детей сводится к двум аспектам:
- купирование ацетонемического криза;
- пролонгация периода ремиссии, в котором отмечается тенденция к снижению частоты развития случаев криза под влиянием ацетоновых веществ.
Для снятия криза используются прокинетики и кофакторы ( , участвующие в процессе обмена веществ) в сочетании с ферментативной заместительной терапией. В тяжелых случаях назначается внутривенная инфузионная терапия. Таким образом, восстанавливается электролитный состав крови, восполняются потери жидкости, снижается уровень содержания кетоновых тел. Для внутривенного вливания используются препараты со щелочной реакцией. В период ремиссии основное внимание уделяется диете и образу жизни ребенка.
Ацетонемический синдром у детей часто сопровождается повышенной нервной возбудимостью, которая провоцирует выброс пуринов и кетоновых тел в кровь. может спровоцировать кризисное состояние. Следует уделять внимание снижению стрессовой нагрузки и не допустимости критических физических нагрузок.
Диета при ацетонемическом синдроме
Постоянная диета при ацетонемическом синдроме - это основа успешного лечения и предупреждения риска развития кризов. Из пищевого рациона ребенка следует исключить продукты, которые являются источниками большого количества пуринов. Это мясные продукты, рис, субпродукты, грибы, фасоль, горох, жирные сорта рыбы.
Вводите в рацион ребенка легкоусвояемые виды продуктов. Это яйцо, молочные продукты, овощи и фрукты. Обязательно давайте ребенку в течение дня выпивать не менее 2-х стаканов минеральной воды со слабой щелочной реакцией (Боржоми, Ессентуки). Полезны свежие соки из фруктов и овощей.
При необходимости можно использовать ферментные препараты для улучшения процессов пищеварения. Но это делать можно только после консультации с лечащим врачом.
За последние десятилетия участилось распространение урикозурии и урикоземии, как у детей, так и у взрослых. Патология почек, обусловленная нарушениями пуринового обмена, может быть диагностирована у 2,4% детского населения. О том, как протекает дисметаболическая нефропатия у детей, как ее диагностируют и лечат, вы узнаете из статьи.
Дисметаболическая нефропатия почек - что это такое?
По данным скрининговых исследований [Мухин Н. А., 1994] у взрослых повышенная урикозурия встречается в 19,2%. Такой рост нарушений метаболизма пуриновых оснований объясняется экологическими причинами: продукты работы бензиновых моторов, насыщающие воздух больших городов, существенно влияют на пуриновый обмен.
Возник термин "эконефропатия". Практически важно учитывать, что гиперурикемия матери опасна для плода из-за ее тератогенного влияния и возможности формирования врожденных нефропатий – анатомических и гистологических. Мочевая кислота и ее соли оказывают непосредственное нефротоксическое действие.
Типы гиперурикемии
В патогенезе гиперурикемии важно определить ее тип: метаболический, почечный или смешанный.
- Метаболический тип предполагает повышенный синтез мочевой кислоты, высокий уровень урикозурии при нормальном или повышенном клиренсе мочевой кислоты.
- Почечный тип диагностируется при нарушении выделения мочевой кислоты и соответственно при снижении этих параметров.
- Сочетание метаболического и почечного, или смешанный тип, – это состояние, при котором уратурия не превышает норму или снижена, а клиренс мочевой кислоты не изменен.
Нарушение пуринового обмена у детей
Поскольку нарушения пуринового обмена наследственно детерминированы, у большинства больных с этой патологией можно обнаружить основные маркёры наследственных нефропатий: наличие в родословной лиц с заболеваниями почек, часто повторяющийся абдоминальный синдром, большое число малых стигм дисэмбриогенеза, склонность к артериальной гипо- или гипертонии. Круг заболеваний в родословной пробанда с дисметаболической нефропатией по типу нарушений пуринового обмена широк: патология пищеварительного тракта, суставов, эндокринные нарушения.
В развитии патологии обмена мочевой кислоты прослеживается стадийность. Метаболические нарушения без клинических проявлений оказывают токсическое действие на тубулоинтерстициальные структуры почек, вследствие чего развивается интерстициальный нефрит дисметаболического генеза. При присоединении бактериальной инфекции возникает вторичный пиелонефрит. При запуске механизмов литогенеза возможно формирование мочекаменной болезни. Допускается участие мочевой кислоты и ее солей в иммунологической перестройке организма. У детей с нарушением пуринового обмена нередко диагностируется гипоиммунное состояние. Не исключается развитие гломерулонефрита.
Какими признаками проявляется дисметаболическая нефропатия?
Кишечные проявления неосложненной формы нарушения пуринового обмена неспецифичны. У младших детей (1-8 лет) наиболее часто встречаются боли в животе, запоры, дизурия, миалгии и артралгии, повышенная потливость, ночной энурез, тики, логоневроз. Наиболее частые проявления у старших детей и подростков – это избыточная масса тела, зуд в мочеиспускательном канале, дискинезии желчевыводящих путей и боли в пояснице. Возможны умеренные признаки интоксикации и астенизации.
У детей с нарушениями пуринового обмена обычно можно найти большое число внешних стигм дисэмбриогенеза (до 12) и аномалию строения внутренних органов ("малые" пороки сердца, то есть пролапсы клапанов, дополнительные хорды, аномалии строения почек и желчного пузыря). В 90% случаев диагностируется хроническая патология пищеварительного тракта.
Основные признаки дисметаболической нефропатии почек
Признаки нарушения метаболизма в миокарде встречаются почти так же часто – в 80 - 82%. Более чем у половины таких детей фиксируется артериальная гипотензия, у 1/4 пациентов – тенденция к артериальной гипертензии, нарастающая с возрастом ребенка. Большинство детей мало пьют и имеют низкий диурез ("опсиурия"). Мочевой синдром типичен для тубулоинтерстициальных нарушений: кристаллурия, гематурия, реже – лейкоцитурия (преимущественно лимфоцитурия) и цилиндрурия, непостоянная протеинурия. Очевидно, существует тесная связь пуринового обмена и метаболизма оксалатов. Кристаллурия может быть смешанного состава. В 80% случаев можно обнаружить нарушения циркадного ритма мочеотделения – преобладание ночного диуреза над дневным. При прогрессировании интерстициального нефрита снижается суточная экскреция ионов аммония.
Лечение дисметаболической нефропатии у детей
Лечение пациентов с нарушениями пуринового обмена основано на диетических ограничениях продуктов, богатых пуриновыми основаниями или провоцирующих повышенный их синтез (крепкий чай, кофе, жирные сорта рыбы, блюда, содержащие желатин), и повышенном потреблении жидкости. Рекомендуются минеральные воды щелочной реакции (Боржоми), назначается цитратная смесь курсами по 10 - 14 дней или магурлит.
Лекарства для лечения дисметаболической нефропатии
- При метаболическом типе нарушения пуринового обмена показаны урикозодепрессорные средства: аллопуринол в дозе 150 мг/сутки детям до 6 лет, 300 мг/сутки в возрасте от 6 до 10 лет и до 600 мг/сутки старшим школьникам. Препарат назначается в полной дозе на 2 - 3 нед. после еды с переходом на половинную поддерживающую дозу длительным курсом до 6 мес. Дополнительно назначается оротовая кислота (оротат калия в дозе 10 - 20 мг/кг в сутки на 2 - 3 приема).
- При почечном типе назначаются препараты урикозурического действия – аспирин, этамид, уродан, антуран, – угнетающие реабсорбцию мочевой кислоты канальцами почек.
- При смешанном типе применима комбинация урикозодепрессоров с урикозурическими препаратами. Оба препарата назначаются в половинной дозе каждый.
Необходим контроль за реакцией мочи с обязательным ее подщелачиванием. Для длительного применения в амбулаторных условиях рекомендуется препарат алломарон, содержащий 50 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона. Старшим школьникам и взрослым назначается 1 таблетка в день.
Прогноз дисметаболической нефропатии с нарушением пуринового обмена
В редких случаях возможны экстремальные ситуации, когда гиперурикемия приводит к острой окклюзии канальцевой системы почек и мочевых путей с развитием острой почечной недостаточности («острый мочекислый криз»). Гломерулонефрит на фоне нарушений пуринового обмена обычно течет по гематурическому варианту с эпизодами обратимого снижения функции почек с перспективой развития хронической почечной недостаточности в пределах 5 - 15 лет. Как правило, вторичный пиелонефрит протекает латентно.
Задача врача – диагностировать нарушения пуринового обмена на доклинической стадии, то есть выделить пациентов группы риска и дать рекомендации, касающиеся образа жизни и питания, которые помогут замедлить развитие патологии и предотвратить осложнения.
Теперь вы знаете о том, что такое дисметаболическая нефропатия у детей. Здоровья вашему ребенку!
АМФ ИМФГМФ
ИнозинГГФРТФ
Гипоксантин Гуанин
Мочевая кислота
Рис.10. Схематичное представление реутилизации гипоксантина и гуанина (ГГФРТФ – фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансфераза)
Сущность реутилизации заключается в присоединении к аденину, гуанину или гипоксантину рибозо-5-фосфата и образовании АМФ, ГМФ или ИМФ. Эту реакцию осуществляют соответствующие трансферазы. Наиболее характерным примером является реутилизация гипоксантина и гуанина под влиянием фермента гипоксантин- гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТФ) (рис.10). В качестве источника рибозo- 5 фосфата используется ФРПФ.
Нарушение обмена пуриновых оснований
Выделяют три основных нарушения обмена пуринов: подагра (хроническая гиперурикемия), мочекаменная болезнь и синдром Леша-Нихана.
Подагра
Если образование мочевой кислоты в организме превышает ее выведение, то развивается состояние называемое гиперурикемия . Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о наличииподагры . В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимость уратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме образуются кристаллы. Они откладываются в мягких тканях, суставах, образуятофусы – подагрические узлы в мелких суставах, сухожилиях, хрящах, коже. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, однако, фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В конце концов, это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.
Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20: 1.
Длительное время подагру считали «болезнью гурманов», однако в настоящее время внимание исследователей переместилось к изменению активности ферментов метаболизма пуринов:
увеличение активности ФРПФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов
уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТФ) – из-за этого ФРПФ не используется в связывании азотистых основа-
ний, а уходит в первую реакцию синтеза пуринов. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.
Оба этих нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой.
Лечение подагры сводится к снижению поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшению ее образования в организме. Это подразумевает соблюдение строжайшей диеты на протяжении весьма длительного времени, исключения из рациона продуктов, содержащих много пуриновых оснований – кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. К лекарственным средствам лечения
подагры относят аллопуринол, по струк- |
||||||||||||||||||||||
туре схожий с гипоксантином. Ксанти- |
||||||||||||||||||||||
оксидаза | ||||||||||||||||||||||
ноксидаза окисляет аллопуринол в аллок- |
||||||||||||||||||||||
сантин, а последний остается прочно свя- |
||||||||||||||||||||||
Аллопуринол | занным с ферментом и подавляет его ак- |
|||||||||||||||||||||
тивность. Происходит, образно говоря, самоубийственное ингибирование . Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, а гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, и они более легко выводятся из организма с мочой.
Кроме аллопуринола используют препараты, увеличивающие выведение мочевой кислоты почками – антуран, цинхофен.
Мочекаменная болезнь
Мочекаменная болезнь заключается в образовании кристаллов (камней) в мочевыводящих путях. Вообще кристаллы могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни.
Примерно у половины больных подагрой в мочевыводящих путях откладываются мочевые камни. Особенно они представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов с мочой. Особенно возрастает количество камней при закислении мочи в результате питания животной пищей, которая со-
держит большое количество неорга- |
||||||||||||||||||||||||||
нических кислот и | является | |||||||||||||||||||||||||
слой». Дело в том, | ||||||||||||||||||||||||||
тральных и щелочных значениях рН |
||||||||||||||||||||||||||
мочевая кислота находятся в форме |
||||||||||||||||||||||||||
Кетоформа | Енольная форма | уратов (енольная форма), а при сни- |
||||||||||||||||||||||||
мочевой кислоты | мочевой кислоты | жении рН до 5,75 переходят в кето- |
форму мочевой кислоты, которая в 17 раз хуже растворима по сравнению с ее солями. Учитывая, что даже нормальная рН мочи лежит в диапазоне 5,3-6,5 легко представить, сколько мочевой кислоты способно кристаллизоваться в почечных канальцах.
Лечение заболевания, как при подагре сводится к ограничению поступления пуриновых оснований и предовращению образования мочевой кислоты. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает долю более растворимых в воде уратов.