Карцинома Меркеля (КМ), известная также как нейроэндокринная карцинома, - редкая и чрезвычайно агрессивная опухоль кожи, склонная как к местному рецидивированию, так и к лимфогенному и гематогенному метастазированию.

До 1972 г. это заболевание рассматривали как недифференцированный рак кожи. В 1972 г. С. Toker описал 5 клинических случаев опухоли и предложил название «трабекулярная карцинома», основываясь на ее гистологических характеристиках. В 1978 г. С. Tang и С. Toker с помощью электронной микроскопии обнаружили в клетках опухоли интраплазматические нейросекреторные гранулы, сходные с теми, которые выявляют в нейроэндокринных клетках . В 1980 г. С. De Wolf-Peeters предложил название «карцинома Меркеля», ввиду схожести клеток опухоли с нормальными клетками Меркеля, присутствующими в эпидермисе .

Эти клетки изначально были описаны как Tastzellen (осязательные клетки) немецким анатомом и гистопатологом F.S. Merkel в 1875 г. В своих ранних исследованиях он обнаружил высокую плотность этих клеток в коже свиней, а их связь с кожными нервами навела его на мысль о роли посредников тактильной чувствительности . При световой микроскопии их достаточно сложно отличить от меланоцитов или клеток Лангерганса, тем не менее легко определить при электронной микроскопии либо при иммуногистохимическом исследовании.

Начиная с 1992 г., когда было выявлено специфическое для КМ иммуногистохимическое окрашивание Cytokeratin 20 (CK20), диагноз КМ устанавливают гораздо быстрее и на более ранних стадиях .

В 2004 г. на трансгенной мышиной модели из кожи мыши были выделены нормальные клетки Меркеля. Выявлено, что они обладают возбудимыми кальциевыми каналами и способностью высвобождать нейротрансмиттеры, то есть действительно играют важную роль в кожной осязательной чувствительности .

Эпидемиология

КМ относится к редким видам опухоли, однако имеет тенденцию к росту заболеваемости. В частности, в США заболеваемость КМ в 1986 г. составила 0,15 случая на 100 тыс. населения, а к 2001 г. эта цифра возросла до 0,44. На сегодня в США ежегодно диагностируют около 1500 новообразованных КМ, что составляет около 1% от всех злокачественных опухолей кожи. За последние 20 лет эта цифра увеличилась в 3 раза, что связано с внедрением в 1990-х годах в рутинную практику иммуногистохимического исследования, появлением большого числа больных с иммуносупрессией (ВИЧ, хронический лимфолейкоз, больные после трансплантации органов), а также с увеличением количества лиц пожилого возраста, подвергавшихся на протяжении жизни интенсивной инсоляции .

Несмотря на то что заболеваемость КМ примерно в 30 раз ниже, чем заболеваемость меланомой кожи, смертность при КМ составляет 46%, что почти в 4 раза больше, чем при инвазивной меланоме (12,5%) . Таким образом, КМ можно назвать наиболее агрессивной опухолью кожи. 5-летняя выживаемость КМ при локальных проявлениях заболевания составляет 63–67%, 39–42% - при поражении регионарного лимфоколлектора и только 1–8% - при наличии отдаленных метастазов .

КМ чаще встречается у людей европеоидной расы (заболеваемость составляет 0,23 на 100 тыс. населения), чем негроидной (0,01 на 100 тыс. населения) . Излюбленной локализацией КМ является голова и шея (40%), верхние конечности (19%), то есть места, подверженные хроническому солнечному облучению; однако опухоль может развиваться и в защищенных от солнца местах, включая вульву и ягодицы. Заболевание развивается преимущественно на 6–7-м десятке лет жизни; только в 5% случаев оно возникает в возрасте до 50 лет и чрезвычайно редко встречается у детей . Заболеваемость среди мужчин и женщин приблизительно одинаковая, однако, по мнению некоторых авторов, мужчины болеют несколько чаще, а прогноз лучше у женщин .

Этиология

Основными этиологическими факторами КМ являются ультрафиолетовое (УФ) излучение, иммунная супрессия и полиомавирус .

Подтверждением роли УФ-излучения в возникновении КМ являются преимущественное поражение представителей европеоидной расы, локализация опухоли главным образом в местах, подверженных хроническому солнечному облучению (голова, шея), повышение заболеваемости КМ в местах с высоким УФ-индексом (Кавказ) . Также доказательством может служить тот факт, что КМ локализуется чаще на левой стороне человеческого тела в странах с левосторонним расположением руля и наоборот (рис. 1). В мультицентровом исследовании доказано повышение риска развития КМ среди лиц, получавших лечение метоксаленом и ультрафиолетом А по поводу псориаза, более чем в 100 раз .

Рис. 1. Частота возникновения КМ в зависимости от интенсивности УФ-излучения

Риск развития КМ повышается у пациентов с иммунной супрессией: при ВИЧ-инфекции/СПИДе - в 13 раз, после трансплантации органов - в 10 раз, при хроническом лимфолейкозе - в 30–50 раз . При этом у пациентов, перенесших трансплантацию органов, КМ в половине случаев развивается в возрасте до 50 лет и характеризуется более агрессивным течением: у 68% больных выявляют метастазы в лимфатических узлах, а летальность составляет 60% .

В 2008 г. Н. Feng выделил так называемый полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV). Доказательством его этиологической роли в развитии КМ являются следующие факты: интеграцию ДНК MCPyV в геном клеток отмечают у 80% пациентов КМ; в нормальной коже и при других дерматоонкологических заболеваниях регистрируют практически полное отсутствие данного вируса (при меланоме и раке кожи - <10%). У больных КМ, по сравнению с общей популяцией населения, чаще выявляют антитела к белковой оболочке MCPyV (88 и 53% соответственно). Несмотря на неопровержимые доказательства роли MCPyV в возникновении КМ, наличие только вирусной инфекции недостаточно для развития КМ. В частности, исследования по серопревалентности показали, что среди общей популяции населения наиболее подверженными действию MCPyV являются дети, тем не менее заболевание в подавляющем большинстве случаев развивается в возрасте после 50 лет. Более того, примерно у 20% больных с подтвержденным диагнозом КМ ДНК MCPyV не выявляют. Это может свидетельствовать как о том, что в некоторых случаях КМ развивается вследствие других причин, так и о том, что данный вирус необходим только для инициации заболевания, а в дальнейшем он может исчезать . J. Burack описал случай полной регрессии КМ у ВИЧ-положительного пациента после начала проведения высокоактивной антиретровирусной терапии .

Классификация

В литературе описано 5 систем стадирования КМ, которые были достаточно противоречивы и не удовлетворяли требованиям онкологов . До 2010 г. наибольшее распространение имела 4-стадийная система, предложенная Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cогласно этой системе выделяли I (наличие только первичной опухоли диаметром2 см), III (поражение регионарных лимфатических узлов) и IV стадию (поражение внутренних органов) .

В 2010 г. American Joint Committee on Cancer (AJCC) были приняты первая TNM-классификация, а также стадирование КМ, базирующееся на анализе 5823 клинических случаев . В основе классификации лежат максимальный диаметр первичной опухоли, наличие микро- или макрометастазов опухоли в лимфатических узлах, наличие транзитных метастазов, наличие и локализация отдаленных метастазов (табл. 1, 2) .

Таблица 1. TNM-классификация КМ

Первичная опухоль (Т)
Тx	Первичная опухоль не может быть оценена
Т0	Нет признаков первичной опухоли (поражение лимфатических узлов и/или внутренних органов)
Тis	Опухоль in situ
T1	Максимальный диаметр опухоли
T2	Максимальный диаметр опухоли >2 см, но
T3	Максимальный диаметр опухоли >5 см
T4	Первичная опухоль вовлекает фасцию, мышцы, хрящи, кости
Регионарные лимфатические узлы (N)
Nx	Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
сN0	Нет клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов 1
рN0	Нет гистологических признаков поражения регионарных лимфатических узлов
N1а	Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах 2
N1b	Макрометастазы в регионарных лимфатических узлах 3
N2	Транзитные метастазы 4
Отдаленные метастазы (M)
М0	Нет признаков отдаленных метастазов
М1а	Метастазы в коже, подкожной клетчатке, нерегионарные лимфатические узлы
М1b	Метастазы в легких
М1с	Метастазы в других висцеральных органах

Примечание: 1 клинические признаки поражения регионарных лимфатических узлов определяют методом пальпации, с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии;

2 микрометастазы не проявляются клинически, только после выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) либо после профилактической лимфодиссекции;

3 макрометастазы проявляются клинически и подтверждаются гистологически после выполнения терапевтической регионарной лимфодиссекции;

4 метастазы, локализующиеся между первичной опухолью и регионарным лимфоколлектором либо дистальнее первичной опухоли.

Таблица 2. Стадирование КМ

Стадия	Т	N	М
0	Tis	N0	M0
ІА	T1	рN0	M0
IB	T1	сN0	M0
IIA	T2–Т3	рN0	M0
IIB	T2–Т3	сN0	M0
IIC	T4	N0	M0
ІІІA	Т любая	N1a	M0
ІІІB	Т любая	N1b–N2	M0
ІV	Т любая	N любая	M1

Прогноз заболевания в первую очередь зависит от стадии процесса (табл. 3), однако общепризнанными неблагоприятными прогностическими факторами для КМ являются возраст старше 65 лет, мужской пол больного, диаметр первичной опухоли >2 см, локализация на туловище, наличие регионарных либо отдаленных метастазов в момент установления диагноза, наличие клинических проявлений опухоли в течение >3 мес до верификации диагноза .

Таблица 3. Выживаемость больных КМ

Стадия	выживаемость, %	выживаемость, %	выживаемость, %
IA	100	86	79
IB	90	70	60
IIA	90	64	58
IIB	81	58	49
IIC	72	55	47
IIIA	76	50	42
IIIB	70	34	26
IV	44	20	8

Диагностика

Из-за редкости данной патологии и неспецифичности внешних признаков более чем в половине случаев (56%) пациенту изначально устанавливают диагноз доброкачественной опухоли (киста, пиогенная гранулема, акне­иформное поражение). При подозрении на злокачественную опухоль дифференциальный диагноз проводят с базально-клеточным и плоскоклеточным раком, кератоакантомой, беспигментной меланомой, раком придатков кожи, дерматофибросаркомой и лимфомой кожи .

В 2008 г. M.L. Heath предложил использовать для клинической диагностики КМ аббревиатуру AEIOU, суммаризирующую клинические особенности заболевания, - Asymptomatic (асимптоматическая), Expanding rapidly (быстрорастущая), Immunosuppressed (иммуносупрессивная), Older than 50 years (старше 50 лет), and UV-exposed fair skin (облучаемая УФ-излучением светлая кожа). Почти у 90% больных КМ выявляют 3 и более вышеперечисленных признака .

Диагноз КМ устанавливают гистологически и подтверждают иммуногистохимическим исследованием. КМ относится к группе малых клеточных опухолей, которая также включает в себя метастатические нейроэндокринные карциномы (особенно бронхиального происхождения), лимфомы, примитивную периферическую нейроэктодермальную опухоль и мелкоклеточную меланому (табл. 4).

Таблица 4. Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика КМ

Опухоль	Иммуногистохимический маркер
	CK pan	CK20	CK7	TTF-1	Chromogranine A	NSE	HMB-45	CD45
КМ	+	+	–	–	+	+	–	–
Мелкоклеточный рак легкого	+	–	+/–	+	+	+	–	–
Злокачественная меланома	–	–	–	–	–	–	+	–
Нейроэндокринные карциномы низкой степени злокачественности	+	–	+		+	+	–	–
Злокачественная лимфома	–	–		–	–	–	–	+

При гистологическом исследовании КМ представляет собой скопление небольших или средних, круглых или овальных клеток, локализующихся в дерме и распространяющихся в подкожную клетчатку, фасцию, мышцы. Для КМ не характерны поражение эпидермиса, придатков кожи, а также изъязвление эпидермиса. Существуют несколько гистологических подтипов КМ: мелкоклеточный, трабекулярный, промежуточный . Клетки опухоли имеют круглые гиперхромные ядра с небольшими ядрышками и равномерным распределением хроматина в виде «соли с перцем». Для них характерна скудная цитоплазма, наличие митотических фигур, фрагментированных ядер, участков некроза и лимфоцитарных инфильтратов. Лимфоваскулярная инвазия, часто отмечаемая в первичной опухоли, наряду с толщиной опухоли и характером ее роста (узловая или инфильтративная) может служить прогностическим маркером. Более того, этот признак достаточно часто наблюдается даже при отрицательных краях резекции, что может объяснять высокую частоту возникновения локальных рецидивов при узких краях резекции и отсутствии адъювантной лучевой терапии .

Ключевую роль в дифференциальной диагностике КМ играет иммуногистохимическое исследование. Клетки КМ экспрессируют CK20 с характерным «перинуклеарно-точечным» рисунком . Опухолевые клетки могут быть положительны относительно нейроэндокринных маркеров (нейронспецифическая энолаза, хромогранин А и синаптофизин) и, как правило, отрицательны относительно TTF-1, S-100 и лейкоцитов общего антигена (табл. 5) .

Таблица 5. Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика КМ

Иммуногистохимическиймаркер	КМ	Мелкоклеточный рак легкого	Лимфома	Меланома
CK20	+ «перинуклеарно-­точечный» рисунок	−	−	−
CK7	−	+		−
TTF-1	−	+		−
LCA	−	−	+	−
S100	−			+

Всем больным с подтвержденным гистологическим диагнозом КМ проводят полный осмотр кожных покровов, пальпацию и, при необходимости, ультразвуковое исследование лимфатических узлов. Мнения онкологов о целесообразности выполнения КТ при КМ разноречивы. Одни специалисты полагают, что у всех больных с подтвержденным гистологическим диагнозом КМ необходимо применять КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза для исключения отдаленных метастазов. Другие считают, что при наличии первичной опухоли и отсутствии клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов нет необходимости в проведении КТ, так как вопрос выявления субклинических метастазов в регионарных лимфатических узлах более успешно решается с помощью БСЛУ. Поэтому данный вид исследования рекомендуется применять только при пальпируемых регионарных лимфатических узлах и при подозрении на отдаленные метастазы. Кроме того, при локализации опухоли в области головы и шеи КТ может быть использована для оценки регионарных лимфатических узлов и исключения поражения головного мозга.

В 2006 г. S. Gupta опубликовал данные о том, что КТ неинформативна по сравнению с БСЛУ для выявления субклинических регионарных метастазов, так как при выполнении КТ теряется 90% положительных случаев. В то же время у больных с низким риском прогрессирования заболевания (небольшие размеры опухоли, отрицательные сторожевые лимфатические узлы) результаты исследования на наличие отдаленных метастазов во всех случаях оказались ложноположительными .

Клиника

КМ характеризуется неспецифическими проявлениями. Чаще всего заболевание манифестирует в виде быстрорастущего (в течение 1–3 мес) красного, розового или фиолетового бессимптомного узла, локализующегося в местах, подверженных частому солнечному облучению (однако в 15–20% опухоль образуется в скрытых от воздействия солнца участках), и не превышающего по размерам 2 см в момент установления диагноза. В отличие от меланомы, изъязвление первичной опухоли встречается чрезвычайно редко . Опухоль характеризуется ростом на протяжении нескольких месяцев. В исследовании, проведенном B. Lemos и B. Storer, включающем 5823 пациента, в 66% случаев заболевание характеризовалось только локальными проявлениями, в 27% - поражением регионарных лимфатических узлов и в 7% - отдаленными метастазами .

КМ склонна к лимфогенному метастазированию. Примерно у 30–35% пациентов выявляют микрометастазы в лимфатических узлах, поэтому выполнение БСЛУ является необходимой диагностической процедурой, определяющей прогноз заболевания. Общая 5-летняя выживаемость больных с микрометастазами в лимфоузлах составляет 76%, а без их поражения - 59% (р<0,0001) .

У 50% пациентов с КМ развиваются отдаленные метастазы, которые могут появляться в любых органах. Чаще всего поражается кожа (28%), лимфоузлы (27%), печень (13%), легкие (10%), кости (10%), головной мозг (6%) и костный мозг (2%) .

Приблизительно в 15% случаев встречаются метастазы анонимной КМ в лимфатических узлах и внутренних органах.

Лечение

Лечение КМ зависит от стадии и может включать в себя хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию (ХТ). Терапия КМ должна носить достаточно агрессивный характер в связи со склонностью опухоли к развитию локальных рецидивов (20–75%), регионарных (31–80%) и отдаленных (26–75%) метастазов.

Ведущим методом лечения первичной КМ является хирургический. Как отмечено выше, КМ характеризуется высокой частотой местного рецидивирования. В одном из обзоров, включающем 18 публикаций, продемонстрировано, что среди 926 больных КМ в I и II стадии местный рецидив развился у 279 (30,1%). Медиана времени между установлением диагноза и рецидивом - 9 мес . Авторы объясняют это неадекватным хирургическим отступом от края опухоли или отказом от проведения адъювантной лучевой терапии . При хирургическом иссечении опухоли без проведения последующей адъювантной лучевой терапии частота развития местных рецидивов напрямую зависит от отступа от края опухоли: при отступе 0,5 см рецидивы возникают в 100% случаев, при отступе 2,5 см - в 49% . При выполнении микроскопически контролируемой операции по Mohs частота рецидивирования снижается до 16%, а при комбинации с лучевой терапией - до 0% .

На сегодня стандартом хирургического лечения является широкое иссечение опухоли с отступом от края опухоли 2–3 см. Следует отметить, что чрезмерно агрессивная хирургическая тактика, включающая ампутации и широкое иссечение в косметически значимых зонах, повышает частоту развития осложнений, снижает качество жизни и удлиняет время до начала проведения лучевой терапии, не улучшая при этом общую и безрецидивную выживаемость.

Регионарную лимфодиссекцию при КМ выполняют при наличии метастазов в сторожевых лимфатических узлах и при клинически определяемых метастазах в регионарных лимфатических узлах . В некоторых ретроспективных исследованиях было показано, что профилактическая регионарная лимфодиссекция снижает риск развития метастазов в регионарном лимфоколлекторе. В то же время высокая чувствительность КМ к лучевой терапии позволяет рассматривать облучение регионарного лимфоколлектора как альтернативу хирургическому лечению, например, при метастазах в сторожевых лимфатических узлах.

КМ является крайне чувствительной к лучевой терапии. Ее можно применять как в виде адъювантной терапии при положительных краях резекции либо экономном иссечении опухоли, что достоверно снижает риск развития локорегионарных рецидивов, так и в виде самостоятельной паллиативной терапии при невозможности хирургического вмешательства . Согласно рекомендаций NCCN суммарная доза облучения при негативных краях резекции первичной опухоли и отсутствии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах составляет 45–50 Гр. При положительных краях резекции первичной опухоли и наличии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах суммарная доза составляет 55–60 Гр. Разовая доза - 2 Гр 5 раз в неделю в течение 4–6 нед.

Несмотря на то что облучение послеоперационного рубца снижает риск развития рецидива заболевания, по данным некоторых авторов, существует подгруппа больных с прогностически благоприятными факторами, не нуждающихся в адъювантной лучевой терапии. К таким факторам относят небольшой размер опухоли (<1 см), отрицательные края резекции, отсутствие лимфоваскулярной инвазии в первичной опухоли, отсутствие метастазов в сторожевых лимфатических узлах, отсутствие хронической иммуносупрессии. Применение лучевой терапии после агрессивных хирургических вмешательств (ампутации, очень широкое иссечение опухоли с применением кожной пластики) является нецелесообразным .

S. Cotter описан случай длительного ответа множественной метастатической КМ нижней конечности на брахитерапию при подведении 12 Гр .

В случае выявления метастазов в сторожевых лимфатических узлах может выполняться либо полная регионарная лимфодиссекция, либо облучение всего регионарного лимфоколлектора. Комбинация этих методов при микрометастазах не имеет преимуществ по сравнению с каждым из них в отдельности. При клинически определяемых метастазах их можно назначать совместно.

В связи с низкой эффективностью ХТ при КМ ее не применяют в адъювантном режиме: среди 53 больных с регионарными метастазами, не получавших ХТ, общая выживаемость составила 60%, а среди пациентов, которые получали данный вид лечения, - 40% . В случае развития гипертермии на фоне проведения ХТ в 60% случаев отмечают нейтропению, а у 40% - сепсис. Примерно 4–7% больных погибают во время проведения ХТ, что объясняется преимущественно их пожилым возрастом. Более того, КМ, которая прогрессирует после ХТ, отличается резистентностью к последующей лучевой терапии .

При IV стадии заболевания ХТ носит паллиативный характер. Наиболее часто используют химиотерапевтические режимы, применяемые при мелкоклеточном раке легкого и нейроэндокринных опухолях. Применение режима VAC (винкристин, доксорубицин/эпирубицин и циклофосфамид) либо комбинации этопозида с карбоплатином/­цисплатином приводит к полной регрессии опухоли в 35% случаев. При этом общая частота объективного ответа на первую линию ХТ может достигать 70% при местно-распространенной форме и 60% - при отдаленных метастазах. Однако в последующем происходит быстрое прогрессирование заболевания. Таким образом, на фоне ХТ достаточно быстро развивается устойчивость к химиопрепаратам, и данный вид лечения не улучшает выживаемость пациентов .

В литературе встречаются единичные сообщения об использовании изолированной регионарной перфузии с мелфаланом, применении интерферонов, фактора некроза опухоли, имиквимода и иматиниба. В частности, F. Cirillo и M. Fakiha описали несколько случаев положительного ответа при использовании октреотида (аналог соматостатина), обладающего антипролиферативным действием на нейроэндокринные опухоли и ингибирующего ангиогенез в них .

Учитывая то, что медиана безрецидивного периода при КМ составляет около 8 мес и 90% рецидивов возникают на протяжении 24 мес после установления первичного диагноза, в первые 3 года наблюдения рекомендуют осматривать пациентов каждые 3–6 мес. Диспансерное наблюдение должно включать полное обследование кожи и лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и регионарных лимфатических узлов.

Клинический случай

В мае 2012 г. больная М., 65 лет, обратилась в отделение онкоортопедии, опухолей кожи и мягких тканей (ООКМТ) Национального института рака с жалобами на наличие рецидива опухоли на коже левой щеки (рис. 2).

Рис. 2. КМ. Состояние после хирургического лечения, рецидив

Анамнез заболевания

В декабре 2011 г. пациентка отметила возникновение опухоли на неизмененной коже левой щеки. Обратилась в ГУ «Институт отоларингологии им. проф. О.С. Коломойченка НАМН Украины» (Киев), где ей было проведено хирургическое лечение в объеме иссечения образования с пластикой дефекта местными тканями. Патогистологическое заключение: КМ. Дополнительного специального лечения не проведено.

В марте 2012 г. больная отметила рецидив заболевания. Повторно обратилась в институт, где ей было выполнено иссечение рецидива опухоли.

В мае 2012 г. обратилась уже в Национальный институт рака с очередным рецидивом.

После дообследования был назначен курс лучевой терапии на опухоль в суммарной дозе 40 Гр. После чего отмечена редукция образования на 80%.

В сентябре 2012 г. на контрольном осмотре при проведении КТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза был выявлен локальный рецидив опухоли и отдаленные метастазы во внутренние органы. Больная получила курс паллиативной ХТ по схеме VAC (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид).

На фоне проводимого лечения отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

Список использованной литературы

1. Носко М.Н., Крапельницкий В.А. (2011) Карцинома из клеток Меркеля. Онкология, 13(4): 316–319.
2. Agelli M., Clegg L.X. (2003) Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 49: 832.
3. AJCC: Merkel cell carcinoma (2010) In: Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C., et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7 th ed. New York, NY: Springer: 315–323.
4. Albores-Saavedra J., Batich K., Chable-Montero F. et al. (2010) Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J. Cutan. Pathol., 37(1): 20–27.
5. Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. (2005) Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution. J. Clin. Oncol., 23: 2300–2309.
6. Allen P.J., Zhang Z.F., Coit D.G. (1999) Surgical management of Merkel cell carcinoma. Ann. Surg., 229(1): 97–105.
7. Burack J., Altschuler E.L. (2003) Sustained remission of metastatic Merkel cell carcinoma with treatment of HIV infection. J. R. Soc. Med., 96: 238–239.
8. Cirillo F., Filippini L., Lima G.F. et al. (1997) Merkel cell tumor. Report of case and treatment with octreotide . Minerva Chir., 52(11): 1359–1365.
9. Cotter S.E., Devlin P.M., Sahni D. et al. (2010) Treatment of cutaneous metastases of Merkel cell carcinoma with surface-mold computer-optimized high-dose-rate brachytherapy. J. Clin. Oncol., 28(27): 464–466.
10. De Wolf-Peeters C., Marien K., Mebis J. et al. (1980) A cutaneous APUDoma or Merkel cell tumor? A morphologically recognizable tumor with a biologic and histologic malignant aspect in contrast with its clinic behavior. Сancer, 46: 1810–1816.
11. Fakiha M., Letertre P., Vuillez J.P., Lebeau J. (2010) Remission of Merkel cell tumor after somatostatin analog treatment. J. Cancer Res. Ther., 6(3): 382.
12. Garneski K., Nghiem P. (2007) Merkel Cell Carcinoma Adjuvant Therapy: Current Data Support Radiation but Not Chemotherpay. J. Am. Acad. Dermatol., 57(1): 166–169.
13. Gupta S.G., Wang L.C., Peñas P.F. et al. (2006) Sentinel lymph node biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell carcinoma: The Dana-Farber experience and meta-analysis of the literature. Arch. Dermatol., 142(6): 685–690.
14. Haeberle H., Fujiwara M., Chuang J. et al. (2004) Molecular profiling reveals synaptic release machinery in Merkel cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 101(40): 14503–14508.
15. Heath M., Jaimes N., Lemos B. et al. (2008) Clinical Characteristics of Merkel Cell Carcinoma at Diagnosis in 195 Patients: the AEIOU Features. J. Am. Acad. Dermatol., 58(3): 375–381.
16. Herbst A., Haynes H., Nghiem P. (2002) Adjuvant Radiation and Lymph Node Surgery Should be the Standard of Care for Merkel Cell Carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol., 46: 640–642.
17. Hodgson N.C. (2005) Merkel cell carcinoma: changing incidence trends. J. Surg. Oncol., 89(1): 1–4.
18. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. (2008) Clonal Integration of a Polyomavirus in Human Merkel Cell Carcinoma. Science, 319(5866): 1096–1100.
19. Iacocca M.V., Abernethy J.L., Stefanato C.M. et al. (1998) Mixed Merkel cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin. J. Am. Acad. Dermatol., 39: 882–887.
20. Iyer J., Koba S., Nghiem P. (2009) Toward Better Management of Merkel Cell Carcinoma Using a Consensus Staging System, New Diagnostic Codes and a Recently Discovered Virus. Actas Dermosifiliogr., 100(2): 49–54.
21. Jaimes N., Nghiem P. (2007) Chapter 120: Merkel Cell Carcinoma. In: Wolff K., Katz S., Goldsmith L., Gilcrhrest B., Leffell D., Paller A (Eds), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Mosby: 235–260.
22. Jensen K., Kohler S., Rouse R.V. (2000) Cytokeratin staining in Merkel cell carcinoma: an immunohistochemical study of cytokeratins 5/6, 7, 17 and 20. Appl Immunohistochem. Mol. Morphol., 8(4): 310–315.
23. Kaae J., Hansen A.V., Biggar R.J. et al. (2010) Merkel Cell Carcinoma: Incidence, Mortality, and Risk of Other Cancers. JNCI J. Natl. Cancer Inst., 2: 793–801.
24. Kelly G., Paulson B.A., Jayasri G. et al. (2011) Asymmetric lateral distribution of melanoma and Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 65(1): 35–39.
25. Kukko H.M., Koljonen V.S., Tukiainen E.J. et al. (2010) Vascular invasion is an early event in pathogenesis of Merkel cell carcinoma. Modern Pathology, 23: 1151–1156.
26. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. (2010) Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J. Am. Acad. Dermatol., 63(5): 751–761.
27. Lunder E.J., Stern R.S. (1998) Merkel-cell carcinomas in patients treated with methoxsalen and ultraviolet A radiation. N. Engl. J. Med., 339: 1247–1248.
28. Merkel F. (1875) Tastzellen und Tastkör­perchenbei den Haustieren und beim Menschen. Archiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik, 11: 636–652.
29. Moll R., Lowe A., Laufer J., Fran­ke W.W. (1992) Cytokeratin 20 in human carcinomas. A new histodiagnostic marker detected by monoclonal antibodies. Am. J. Pathol., PubMed Abstract, 140: 427–447.
30. Mortier L., Mirabel X., Fournier C., Piette F., Lartigau E. (2003) Radiotherapy alone for primary Merkel cell carcinoma. Arch. Dermatol., 139(12): 1587–1590.
31. Narisawa Y., Hashimoto K., Bayless T.J. et al. (1992) Cytokeratin polypeptides of Merkel cells in human fetal and adult skin: difference of expression of cytokeratins in epidermal and dermal Merkel cells. J. Invest. Dermatol., 98: 171–180.
32. Nghiem P., McKee P., Haynes H. (2001) Merkel Cell (Cutaneous Neuroendocrine) Carcinoma, Chapter in: Skin Cancer volume of the Atlas of Clinical Oncology, American Cancer Society, BC Decker Inc, Hamilton Ontario: 127–141.
33. O’Connor W.J., Roenigk R.K., Brodland D.G. (1997) Merkel cell carcinoma. Comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol. Surg., 23(10): 929–933.
34. Penn I., First M.R. (1999) Merkel’s cell carcinoma in organ recipients: report of 41 cases. Transplantation, 68: 1717–1721.
35. Rocamora A., Badia N., Vives R. et al. (1987) Epidermotropic primary neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin with Pautrier-like microabscesses. Report of three cases and review of the literature. J. Am. Acad. Dermatol., 16: 1163–1168.
36. Tai P.T., Yu E., Winquist E. et al. (2000) Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J. Clin. Oncol., 18(12): 2493–2499.
37. Tang C., Toker C. (1978) Trabecular carcinoma of the skin: an ultrastructural study. Cancer, 42: 2311–2321.
38. Voog E., Biron P., Martin J.P., Blay J.Y. (2000) Chemotherapy for patients with locally advanced or metastaticMerkel cell carcinoma. Cancer, 85(12): 2589–2595.
39. Wong H.H., Wang J. (2010) Merkel cell carcinoma. Arch. Pathol. Lab. Med., 134(11): 1711–1716.

Карцинома Меркеля: клініка, діагностика та лікування

С.І. Коровін, В.О. Колесніченко, М.М. Кукушкіна, А.Ю. Палівець, В.В. Остафійчук

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Карцинома Меркеля (КМ) характеризується як агресивним перебігом, так і високою частотою рецидивів і метастазування. Щороку тільки в США реєструють близько 1500 випадків захворювання. Незважаючи на рідкісність цієї патології, 5-річна виживаність при локальному процесі становить 63–67%, а за наявності віддалених метастазів - всього 1–8%. У статті описано доведені етіологічні фактори КМ: ультрафіолетове випромінювання, поліомавірус MCPyV, імунна супресія. Проаналізовано сучасні принципи діагностики та лікування КМ. Стандартом хірургічного лікування є широке висічення пухлини з відступом від країв не менш ніж на 2–3 см. Враховуючи високу чутливість КМ до променевої терапії, її використовують в ад’ювантному режимі в сумарній дозі 40–60 Гр. Незважаючи на низьку ефективність хіміотерапії при цій патології, тривають дослідження із застосування таргетних препаратів.

Ключові слова: карцинома Меркеля, поліомавірус, імуно­гістохімічне дослідження, біопсія сторожового лімфовузла.

Merkel cell carcinoma: symptoms, diagnostics and treatment

S.Y. Korovin, V.A. Kolesnichenko, M.N. Kukushkina, A.Yu. Palyvets, V.V. Ostafiychuk

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. Merkel cell carcinoma (MCC) is characterized by an aggressive course and high rates of recurrence and metastasis. Every year just in the U.S. there are nearly 1,500 cases. Despite the rarity of this disease, 5-years survival rate for local process is around 63–67%, while in the presence of distant metastases - just 1–8%. The article presents the proven etiological factors of MCC: ultraviolet radiation, polyomavirus MCPyV, immune suppression. Contemporary approaches to the diagnosis and treatment of MCC are analyzed. Wide excision with a space from the edge of the tumor not less than 2–3 cm is a standard of surgical treatment. Due to the high sensitivity of the MCC to radiotherapy, it is used in the adjuvant regimen in a total dose 40–60 Gray. Despite the low efficacy of chemotherapy in this disease, research on the use of targeted drugs is ongoing.

Key words: Merkel cell carcinoma, polyomavirus, immu­histochemistry, biopsy of the sentinel lymph node.

Современное лечение карциномы Меркеля в Израиле . Эффективное лечение рака Меркель за рубежом в израильском онкологическом центре Tel Aviv CLINIC. Карцинома Меркеля представляет собой редкий тип , опухоли которого имеют нейроэндокринный характер и чаще наблюдается у пожилых людей.

Факторы риска включают солнечное воздействие, слабость иммунной системы, пожилой возраст и белая кожа. Опухоли Меркеля (Merkel cell carcinoma) свойственно быстро расти и метастазировать в другие органы. Выбор варианта лечения рака Меркеля в Израиле во многом зависит от стадии заболевания и объёма метастазов.

В большинстве случаев карциномы из клеток Меркеля появляются на лице, голове и шее, но иногда опухоли могут развиться в любом месте на теле. Карцинома возникает в клетках Меркеля, которые находятся в основании эпидермиса, наружного слоя кожи. Клетки Меркеля связаны с нервными окончаниями в коже, которые отвечают за осязание.

Даже при лечении рака Меркеля, карцинома часто метастазирует с тенденцией проникать в близлежащие лимфатические узлы. Позже она может проникнуть в мозг, кости, печень или легкие, нарушая функционирование этих органов. Если метастазы не лечить, прогноз может быть смертельным.

Диагностика рака Меркеля в Израиле

Обследование включает: физический осмотр, расширенный анализ крови, удаление опухоли и биопсия. Чтобы определить стадию заболевания может быть выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла с одновременным гистохимическим анализом. Часто рекомендуется рентген, КТ грудной клетки и брюшной полости.

Возможно проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или cканирование с октреотидом. По результатам обследования выбирается наиболее эффективный протокол лечения. Продолжительность диагностики 4-6 рабочих дней. Примерная стоимость обследования может составить около $3,850 — 7,400.

Как лечат карциному Меркель в Израиле

План Меркеля за рубежом в онкоцентре Tel Aviv CLINIC может включать хирургию, облучение и химиотерапию. Во время операции хирург удаляет опухоль и часть нормальной кожи вокруг неё. Если обнаружены метастазы в лимфатических узлах, их удаляют с помощью лимфодиссекции.

В некоторых случаях израильские врачи делают , при которой, тонкие слои кожи последовательно удаляют и тут же анализируют на наличие раковых клеткок. Если анализ показывает наличие опухолевых клеток, хирург продолжает удалять ткани до тех пор, пока не достигает здорового края.

Может быть рекомендована для лечения первичной опухоли Меркеля после операции, чтобы убить злокачественные клетки, которые не удалось удалить. Это особенно важно, так как радиотерапия значительно снижает вероятность возникновения рецидива. Иногда радиотерапия в Израиле выполняется для лечения лимфатических узлов рядом с основной опухолью.

Это делают как после, так и вместо лимфодиссекции, а также в случае рецидива. Облучение используется чтобы уменьшить размер или замедлить рост опухоли и максимально облегчить симптомы, вызванные распространением метастазов. Лучевая терапия обычно дается 5 дней в неделю в течение приблизительно 5 или 6 недель.

При метастазах карциномы Меркеля или в случае рецидива наши врачи могут рекомендовать препаратами от различных нейроэндокринных опухолей. Это такие лекарства, как: Цисплатин, Карбоплатин, Этопозид и Топотекан. Чаще всего карбоплатин или цисплатин используется вместе с этопозидом. Топотекан или Bavencio Авелумаб, как правило, имеет меньше побочных эффектов и может быть лучшим вариантом для пожилых людей или тех пациентов, кто имеет серьезные проблемы со здоровьем.

Стоимость лечения карциномы Меркель в Израиле зависит от стадии заболевания, а также вида и объёма назначенных медицинских процедур. Каждому пациенту предлагается индивидуальная программа лечения и соответственно предварительная оценка предстоящих расходов. Онкология является одной из наиболее развитых областей медицинской практики Tel Aviv CLINIC. Об этом свидетельствуют многочисленные отзывы наших пациентов.

Запрос на лечение карциномы Меркель в Израиле

Заполните контактную форму, поля * — обязательны.

Карцинома (рак) из клеток Меркеля является довольно редким и пока еще слабо изученным заболеванием. Впервые это заболевание было описано около 40 лет назад, однако, за прошедшее время было добавлено лишь небольшое количество клинических наблюдений.

Клетки Меркеля являются составной частью кожи человека. Располагаются они в непосредственной близости от базальных клеток кожи. Нарушение функционирования последних приводит к появлению . Считается, что клетки Меркеля обеспечивают функцию осязания.

До первого описания в 1972 году карциному, развивающуюся из клеток Меркеля, относили к недифференцированным типам раковых опухолей кожи.

Данный вид карциномы как впрочем и встречается нечасто. Частота заболеваемости среди представителей европеоидов 0,23 на 100 000 населения. Среди представителей чернокожего населения данный вид рака встречается еще реже – 0,01 на 100 000.

Среди заболевших преобладают мужчины (61%), средний возраст больных – 76 лет. Однако среди описанных случаев заболевания карциномой из клеток Меркеля встречаются больные в возрасте от 7 до 97 лет.

Причины развития

Ультрафиолетовое облучение - это один из провоцирующих факторов развития саркомы Меркеля.

Точные причины развития этой разновидности карциномы неизвестны. Одним из провоцирующих факторов развития саркомы Меркеля считается избыточное ультрафиолетовое облучение. Также вы должны знать, что избыточное ультрафиолетовое облучение может привести также к развитию такой доброкачественной опухоли как . Подтверждением данной теории является то обстоятельство, что опухоли из клеток Меркеля, чаще всего, развиваются на участках кожи, которые открыты для инсоляции.

Отмечено, что вероятность развития опухоли из клеток Меркеля возрастает у больных , проходивших курсы ПУВА-терапии (облучения УФО).

В 2008 году из клеток опухоли Меркеля была выявлена новая разновидность вируса – полиомавирус. Этот инфекционный агент был выявлен в 85% образцов исследованных опухолей.

Клиническая картина

Карцинома Меркеля является одной из разновидностей нейроэндокринных опухолей. Опухоли при этом виде рака, чаще всего, располагаются на шее, коже головы и лица. Намного реже опухоль образуется на коже туловища, описаны единичные случаи, когда новообразование локализировалось в области половых органов.

Внешне опухоль Меркеля выглядит, как небольшая шишка, которая по внешнему виду зачастую напоминает . Поверхность новообразования гладкая, цвет – красноватый или красно-синюшный. На первом этапе опухоль Меркеля не причиняет субъективных ощущений, поэтому случается, что больные долго не обращают внимания на появившуюся «шишечку». Размер новообразования может варьироваться от 0,5 до 5 см, причем, опухоль быстро увеличивается.

Карцинома Меркеля отличается агрессивным течением, опухоль достаточно быстро растет. Со временем на ней могут появиться изъязвления или образования, напоминающие . При повреждении опухоли она начинает кровоточить.

Узелок при саркоме Меркеля в отличии от , как правило, одиночный, однако, со временем около основной опухоли могут появиться узелки-сателлиты. Агрессивность карциномы Меркеля проявляется не только в быстром росте опухоли, но и стремительном метастазировании в расположенные поблизости лимфоузлы.

Методы диагностики

Карцинома Меркеля относится к заболеваниям, диагностика которых сильно затруднена. Специфических клинических признаков у данного вида рака нет, поэтому его достаточно легко спутать с другими опухолями кожи. Нередко ставится ошибочный диагноз, что приводит к потере времени и усугублению процесса.

Даже гистологическое исследование тканей карциномы Меркеля не всегда позволяет получить точную картину. Данный вид опухоли часто принимают за , метастазы рака легких, саркому Юинга, карциному потовой железы. Для уточнения диагноза необходимо тщательное исследование ультраструктуры опухоли, которое позволяет выявить ядрышки секреторных гранул.

Для определения стадии развития и точных размеров опухоли Меркеля применяют УЗИ, МРТ или КТ.

Лечение

В случае подтверждения диагноза карциномы Меркеля необходимо проведение серьезного комплексного лечения. Используются несколько методик.

Хирургическое лечение с последующей радиотерапией

Проводится широкое (с захватом здоровой ткани) иссечение опухоли Меркеля. При выявлении метастазов в лимфоузлах, необходимо проведение лимфоденэктомии. После проведение операции пациентам назначается адъювантная (послеоперационная) радиотерапия. Такое комплексное лечение значительно повышает процент выживаемости и снижает количество рецидивов карциномы.

Микрографическое хирургическое удаление опухоли по методу Моса

Микрографическое удаление опухоли по методу Моса является наиболее точным и полным методом удаления раковых клеток.

Данный способ лечения карциномы Меркеля является надежной и рентабельной техникой.

Микрографическая операция провидится в несколько этапов. Сначала поводится удаление опухоли по видимым клиническим границам. Далее производится удаление узкого участка окружающей кожи и слои ткани, располагавшейся под опухолью. Толщина срезаемых тканей 2-3 мм.

Следующий этап – картирование ткани, путем фотографирования дигитальной камерой. Образец ткани направляется в лабораторию для изучения. В том случае, если измененных клеток в тканях выявлено не будет, то операцию завершают. При обнаружении раковых клеток, производят снятие следующего слоя тканей. Операция продолжается до тех пор, пока в срезанных тканях не будет признаков рака.

При проведении удаления карциномы Меркеля по методу Моса рецидивы крайне редки. После операции используется профилактическое лучевое лечение.

Лучевая терапия

Карцинома Меркеля относится к числу радиочувствительных опухолей. Применением лучевой терапии самой опухоли и региональных лимфоузлов позволяет значительно повысить уровень выживаемости.

При сложной локализации опухоли, не допускающей хирургического удаления, применяется первичная лучевая терапия. В большинстве случаев, радиационное лечение применяют уже после удаления опухоли, что значительно снижает риск образования рецидивов.

Химиотерапия

Химиотерапия при карциноме Меркеля применяется в случае неоперабельности опухоли или для лечения пациентов с рецидивом. Этот же способ лечения применяют для лечения болезни на запущенной стадии.

К сожалению, пока не удалось разработать методики химиотерапии первой линии для лечения карциномы Меркеля, поэтому в настоящий момент применяются схемы, разработанные для лечения почечных карцином, так как именно эти схемы позволят получить лучший результат.

Прогноз и профилактика

Профилактика возникновения карциномы из клеток Меркеля не разработана. Но поскольку успех лечения во многом зависит от того, на какой стадии процесса начато лечение, необходимо внимательно отслеживать появление новообразований на коже. При появлении подозрительных «шишек» необходимо обратиться к онкологу для проведения обследования.

Прогноз при саркоме Меркеля условно хороший. Так, у больных, которым была проведена операция по удалению карциномы до стадии образования метастазов, выживаемость в первые 5 лет составляет 97%.

В том случае, если лечение карциномы начато в то время, когда в лимфоузлах уже появились метастазы, прогноз значительно ухудшается. Выживаемость на протяжении пяти лет после операции у таких больных – 50%.

В запущенных случаях, на IV стадии карциномы Меркеля лечение неэффективно, средний срок жизни таких больных – 6-7 месяцев.

14. Что такое рак клеток Меркеля?

Карцинома, или рак клеток Меркеля, является агрессивной злокачественной опухолью. Клетки Меркеля располагаются рядом со слоем базальных клеток эпидермиса и считаются ответственными за функцию осязания. Этот рак был впервые описан Токером в 1972 г. Он также известен под названием трабекулярноклеточная карцинома, опухоль Токера и первичная нейроэндокринная карцинома кожи. Некоторые авторитетные ученые предпочитают термин «первичная нейроэндокринная карцинома кожи», поскольку еще не доказано, что опухоль обязана происхождением клеткам Меркеля.

15. Опишите клинические проявления рака клеток Меркеля.

У 50 % больных опухоль проявляется единичным эритематозным узлом примерно 2- 4 см в диаметре в области головы, шеи или лица. Могут быть поражены и другие участки, в т. ч. конечности и туловище. 16. Есть ли какая-либо возрастная предрасположенность к этой опухоли? Да. В большинстве случаев опухоль поражает пожилых людей старше 65 лет. Однако возраст заболевших колеблется от 7 до 97 лет.

17. Имеется ли расовая предрасположенность к этому раку?

Да. В большинстве случаев заболевают люди белой расы, но отмечены случаи опухоли у чернокожих людей и жителей Полинезии.

18. Можно ли спутать при микроскопии рак клеток Меркеля с другими опухолями?

Да. Эту опухоль, состоящую из недифференцировнных базалиоидных мелких клеток, можно спутать с метастазом овсяно-клеточного рака легкого, злокачественной лимфомой (лимфосаркомой), карциномой потовых желез, метастазами карциноидных опухолей и саркомой Юинга. В данном случае помогают исследования ультраструктуры, поскольку при этом обычно выявляются непроходимые для электронов ядрышки секреторных гранул.

19. Какие окраски существуют для распознавания рака клеток Меркеля?

Опухоль окрашивается позитивно на нейронспецифическую энолазу, хромогранин А, цитокератин низкого молекулярного веса, антиген эпителиальной мембраны и синаптофизин.

20. Как лечить рак клеток Меркеля?

Рекомендуется проводить широкое местное иссечение с захватом 2,5-3 см кожи по краям. Некоторые авторы полагают, что облучение столько же эффективно, как и хирургическое удаление. В любом случае местные рецидивы возникают у 26-44 % пациентов.

21. Метастазирует ли рак клеток Меркеля?

Да. У 50-75 % пациентов при развитии заболевания через некоторое время появляются метастазы в лимфатических узлах. Лечение включает удаление лимфатических узлов и облучение. Пациентам с диссеминированным заболеванием может проводиться химиотерапия.

22. Каков же прогноз в целом?

Общий показатель выживаемости составляет для 5-летнего периода 30-64 %.

Ключевые слова: карцинома Меркеля, нейроэндокринный рак кожи, нейронспецифическая енолаза, хромогранин А.

Карцинома Меркеля (КМ, синоним «нейроэндокринный рак кожи») - это редкий нейроэндокринный рак кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. В отечественной литературе встречаются единичные публикации, посвященные КМ, в то время как в зарубежной интерес к изучению морфологических, биологических и клинических особенностей КМ очевиден. В поисковой системе www.pubmed.com содержится около 2000 ссылок по запросу Merkel cell carcinoma. Учитывая вышесказанное, а также ежегодный прирост заболеваемости, представляется интересным описание КМ в отечественной литературе.
Впервые клетки Меркеля были описаны в 1875 г. немецким гистологом F.S. Merkel в статье «Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen» . В 1972 г. С. Toker описал 5 пациентов с необычной опухолью кожи и назвал это «трабекулярная карцинома кожи», т.к. при гистологическом исследовании в коже преобладали анастомозирующие трабекулы и пласты из опухолевых клеток . До 1972 г., когда рак из клеток Меркеля был идентифицирован, его относили к «недифференцированной карциноме кожи».
Как правило, КМ характеризуется агрессивным течением, высоким потенциалом метастазирования и частым местным рецидивированием. Заболеваемость КМ в последние годы увеличивается и составляет 0,6 случаев на 100 тыс. населения в 2006 г. (для сравнения: 0,15 случаев на 100 тыс. в 1986 г.) с преобладанием мужчин (около 60%, по данным базы SEER). В течение 15-летнего периода (1986-2001) заболеваемость статистически увеличилась на 8%, в то время как при меланоме кожи - на 3%. Большинство пациентов с КМ - в возрасте старше 65 лет, только 5% пациентов - моложе 50 лет. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 69 лет .
Важно отметить, что имеется взаимосвязь между иммуносупрессией и КМ. Пациенты, имеющие хроническую иммуносупрессию, в 15 раз чаще заболевают КМ по сравнению со здоровой популяцией. Например, КМ намного чаще встречается у пациентов после трансплантации органов и при ВИЧ-инфекции (12/100 тыс. населения/год), и возраст их значительно меньше (около 50% - моложе 50 лет). Интересно, что описано несколько клинических случаев спонтанной регрессии КМ после восстановления функции иммунной системы . Существует ряд признаков, свидетельствующих о весомой связи между развитием КМ и воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения: 81% первичных опухолей встречается на коже, подвергающейся воздействию солнца (голова и шея, конечности).
Патогенез КМ полностью еще не изучен, но в настоящее время в литературе все чаще появляются работы, посвященные этой проблеме. В январе 2008 г. Н. Feng и соавт. представили доказательства возможного вирусного онкогенеза. Они исследовали образцы опухоли КМ и обнаружили новый полиомавирус, который был назван «полиомавирус клеток Меркеля» (MCPyV). С открытием мышиного полиомавируса L. Gross в 1953 г. предполагалось, что полиомавирусы вызывают развитие рака у человека. Хотя полиомавирусы могли вызывать развитие опухоли у животных, это еще не говорит о том, что они участвуют в канцерогенезе опухолей человека. Полиомавирусы часто вызывают латентные инфекции без манифестации болезни, но, например, на фоне иммуносупрессии могут вызывать развитие опухоли. На моделях животных возникновению опухоли обычно предшествует интеграция ДНК полиомавируса в геном клетки-хозяина. Интересно, что Н. Feng и соавт. представили данные, что в 6 из 8 MCPyV -позитивных образцов опухолей вирусная ДНК была найдена встроенной в геном опухоли .
Обычно КМ представлена в виде единичного безболезненного однородного неизъязвленного красно-фиолетового узла, который чаще располагается на подверженных УФ-облучению участках кожи (голова и шея, конечности). Также КМ встречается на слизистых оболочках, что составляет 5% от общего числа заболевших. Локализация: в 50% случаев КМ встречается в области головы и шеи, 40% составляют конечности, 10% - туловище и половые органы . На момент постановки диагноза 15% пациентов имеют метастазы в лимфатических узлах, и у 50-70% больных они реализуются в более поздние сроки. Наиболее часто отдаленное метастазирование происходит в кожу, лимфатические узлы, печень, легкие, кости и головной мозг (в порядке убывания) .
Диагностика КМ помимо осмотра и инструментального обследования включает в себя детальное гистологическое исследование. Для окончательной постановки диагноза КМ, как правило, необходимо проведение иммуногистохимического исследования, что позволяет дифференцировать КМ с метастазами мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), В-клеточной лимфомой и анапластической мелкоклеточной меланомой (табл. 1) .
Определение стадии болезни для КМ является важным прогностическим признаком. Система стадирования для КМ была принята для использования во всем мире в 2010 г. Это модифицированная система, которая позволяет определять распространенность по микроскопически (p) и клинически (c) измененным/неизмененным лимфатическим узлам с формированием различных подгрупп для I-III стадий болезни. Для IV стадии подгруппы не выделяются (табл. 2). При стадировании КМ гистологически определяемая степень злокачественности (G) не используется . Кроме того, в этой классификации приведены данные о 1-, 3- и 5- летней выживаемости в зависимости от стадии болезни (табл. 3) .
Морфология КМ
Из-за отсутствия характерных клинических особенностей диагноз КМ ставится на основании гистологического и иммуногистохимического исследований. V. Gould описаны три морфологических варианта, которые используются в морфологической классификации КМ: трабекулярный тип, промежуточный тип и мелкоклеточный тип. Наиболее часто диагностируется промежуточный тип - 80% случаев. Трабекулярный тип встречается редко (10%) и характеризуется менее агрессивным клиническим течением. Мелкоклеточный тип (10%) отличается наиболее агрессивным биологическим поведением . Индекс пролиферативной активности (Ki-67) у пациентов, страдающих КМ, как правило, очень высокий, что свидетельствует о его агрессивном течении . Существуют данные о более благоприятном течении КМ у пациентов, в опухолевой ткани которых определяется инфильтрация CD8+ .
Обследование пациентов с КМ кроме осмотра включает в себя ультразвуковое исследование брюшной полости, соответствующих локализаций первичной опухоли групп лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной полости. При выполнении биопсии сигнального лимфатического узла микрометастазы выявляются у 25% пациентов. Для уточнения распространенности процесса рекомендовано выполнение КТ или МРТ.
КМ является опухолью, лечение которой должно быть комбинированным: операция, лучевая терапия и химиотерапия. Решение о выборе лечебной тактики должно приниматься мультидисциплинарной командой специалистов .
Заключение
Пациенты, страдающие КМ, после излечения требуют более частого динамического наблюдения. Рекомендации по наблюдению за больными с КМ в Германии включают в себя выполнение обследования в течение первого года после излечения каждые 6 нед., второго года - каждые 3 мес., третьего года - каждые 6 мес. Обследование включает в себя: физикальный осмотр, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование послеоперационного рубца и регионарных зон метастазирования, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Также рекомендуется оценивать значение сывороточных маркеров, таких как НСЕ и хромогранин А .
С учетом невысокой эффективности химиотерапии (короткие периоды ремиссии, частое рецидивирование и прогрессирование после проведенного лечения) представляется наиболее значимым изучение морфологических и биологических особенностей КМ, а также значения сывороточных маркеров (НСЕ и хромогранин А), что, возможно, позволит дополнить или, в отдельных случаях, заменить химиотерапию иммунотерапией или лечением аналогами соматостатина.

Литература
1. Merkel F. Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen // Arkiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik. 1875. Vol.11. P. 636-652.
2. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin //Arch. Dermatol. 1972. Vol. 105. P. 107-110.
3. Robert A. Schwartz Skin Cancer / Recognition and Management; 2d ed., 2008, C. 13. P. 220-225.
4. Jayasri Iyer, Rene Thibodeau, Paul Nghiem. Merkel Cell Carcinoma / ASCO еducational book, 2010. P. 343-348.
5. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma // Sience. 2008. Vol. 319. P. 1096-1100.
6. Wolfram Goessling, Phillip H. McKee, Robert J. Mayer Merkel cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 558-598.
7. Darrel S. Rigel. Cancer of the skin. - Elsevier, 2005. P. 323-327.
8. Becker J.C. Merkel cell carcinoma // Annals Oncol. 2010. Vol. 21; Symposium article, Supplement 7.
9. AJCC Cancer Staging Manual // Seventh Edition, 2010. P. 315.
10. Gould V.E., Moll R., Moll I. Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasia, dysplasias and neoplasms // Lab. Invest. 1985. Vol. 52(4). P. 334-353.
11. Paulson K.G., Iyer J.G., Tegeder A.R. et al. Transcriptome-Wide Studies of Merkel Cell Carcinoma and Validation of Intratumoral CD8+ Lymphocyte Invasion As an Independent Predictor of Survival // J. Clin. Oncol. 2011. Vol.29, № 12. P.1539-1546.
12. Jurgen Becker, Cornelia Mauch et al. Short German guidelines: Merkel cell carcinoma / Journal compilation. - Blackwell Verlag, Berlin. 2008. (Suppl 1). S.15-S16.