Схема кроветворения человека. Современная схема кроветворения

Презентация на тему: Современная схема кроветворения. Регуляция гемопоэза

1 из 22

Презентация на тему: Современная схема кроветворения. Регуляция гемопоэза

№ слайда 1

Описание слайда:

№ слайда 2

Описание слайда:

№ слайда 3

Описание слайда:

№ слайда 4

Описание слайда:

Современная теория кроветворения Нормальное кроветворение поликлональное, т. е. осуществляется одновременно многими клонами.Размер индивидуального клона - 0,5-1 млн зрелых клетокПродолжительность жизни клона - не превышает 1 месяц, около 10% клонов существуют до полугода. Клональный состав кроветворной ткани полностью меняется в течение 1-4 месяцев. Постоянная замена клонов объясняется истощением пролиферативного потенциала стволовой кроветворной клетки, поэтому исчезнувшие клоны никогда не появляются вновь. Различные гемопоэтические органы заселены разными клонами и только некоторые из них достигают такой величины, что оккупируют более чем одну кроветворную территорию.

№ слайда 5

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза Клетки гемопоэза условно подразделены на 5-6 отделов, границы между которыми весьма размыты, а между отделами содержится много переходных, промежуточных форм. В процессе дифференцировки происходит постепенное снижение пролиферативной активности клеток и способности развиваться сначала во все кроветворные линии, а затем во все более ограниченное количество линий.

№ слайда 6

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза I отдел – тотипотентная эмбриональная стволовая клетка (ЭСК), находится на самом верху иерархической лестницы II отдел - пул поли - или мультипотентных стволовых кроветворных клеток (СКК)СКК обладают уникальным свойством - полипотентностью, т. е. способностью к дифференцировке во все без исключения линии гемопоэза. В клеточной культуре можно создать условия, когда возникающая из одной клетки колония содержит до 6 различных клеточных линий дифференцировки.

№ слайда 7

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки СКК закладываются в период эмбриогенеза и расходуются последовательно, образуя сменяющие друг друга клоны более зрелых кроветворных клеток.90% клонов являются короткоживущими, 10% клонов может функционировать в течение длительного времени. СКК обладают высоким, но ограниченным пролиферативным потенциалом, способны к ограниченному самоподдержанию, т. е. не бессмертны. СКК могут проделать приблизительно 50 клеточных делений, поддерживают продукцию кроветворных клеток в течение всей жизни человека.

№ слайда 8

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки Отдел СКК гетерогенен, представлен 2 категориями предшественников, обладающих различным пролиферативным потенциалом. Основная масса СКК находится в фазе покоя G0 клеточного цикла, обладает огромным пролиферативным потенциалом. При выходе из покоя СКК вступает на путь дифференцировки, снижая пролиферативный потенциал и ограничивая набор дифференцировочных программ. После нескольких циклов деления (1-5) СКК может вернуться вновь в состояние покоя, при этом их состояние покоя менее глубоко и при наличии запроса они отвечают быстрее, приобретая маркеры определенных линий дифференцировок в культуре клеток за 1-2 дня, тогда как исходным СКК требуется 10-14 дней. Длительное поддержание кроветворения обеспечивается резервными СКК. Необходимость срочного ответа на запрос удовлетворяется за счет СКК, прошедших дифференцировку и находящихся в состоянии быстро мобилизуемого резерва.

№ слайда 9

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки Гетерогенность пула СКК и степень их дифференцировки устанавливается на основе экспрессии ряда дифференцировочных мембранных антигенов. Среди СКК выделены: примитивные мультипотентные предшественники (CD34+Thyl+) более дифференцированные предшественники, характеризующиеся экспрессией антигена гистосовместимости II класса (HLA-DR), CD38. Истинные СКК не экспрессируют линейно специфические маркеры и дают рост всем линиям гемопоэтических клеток. Количество СКК в костном мозге - около 0,01%, а вместе с клетками-предшественниками - 0,05%.

№ слайда 10

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки Одним из основных методов изучения СКК является метод колониеобразования in vivo или in vitro, поэтому иначе СКК называют “колониеобразующими единицами” (КОЕ). Истинные СКК способны к формированию колоний из бластных клеток (КОЕ-бластные). Сюда же относят клетки, формирующие селезеночные колонии (КОЕс). Эти клетки способны полностью восстанавливать гемопоэз.

№ слайда 11

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза III отдел - По мере снижения пролиферативного потенциала СКК дифференцируются в полиолигопотентные коммитированные клетки-предшественники, имеющие ограниченную потентность, так как коммитированы (commit - принятие на себя обязательств) к дифференцировке в направлении 2-5 гемопоэтических клеточных линий. Полиолигопотентные коммитированные предшественники КОЕ-ГЭММ (гранулоцитарно-эритроцитарно-макрофагально-мегакариоцитарные) дают начало 4 росткам гемопоэза, КОЕ-ГМ - двум росткам. КОЕ-ГЭММ являются общим предшественником миелопоэза. Они имеют маркер CD34, маркер миелоидной линии CD33, детерминанты гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR.

№ слайда 12

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза Клетки IV отдела - монопотентные коммитированные предшественники являются родоначальными для одного ростка гемопоэза: КОЕ-Г для гранулоцитарного, КОЕ-М - для моноцитарно-макрофагального, КОЕ-Э и БОЕ-Э (бурстобразующая единица) - предшественники эритроидных клеток, КОЕ-Мгкц - предшественники мегакариоцитов Все коммитированные клетки-предшественники имеют ограниченный жизненный цикл и не способны к возвращению в состояние клеточного покоя. Монопотентные коммитированные предшественники экспрессируют маркеры соответствующей клеточной линии дифференцировки.

№ слайда 13

Описание слайда:

СКК и клетки-предшественники обладают способностью к миграции - выходу в кровь и возвращению в костный мозг, что получило название “homing-effect” (инстинкт дома). Именно это их свойство обеспечивает обмен кроветворных клеток между разобщенными кроветворными территориями, позволяет использовать их для трансплантации в клинике.

№ слайда 14

Описание слайда:

№ слайда 15

Описание слайда:

Регуляция гемопоэза Кроветворная ткань - динамичная, постоянно обновляющаяся клеточная система организма. В минуту в кроветворных органах образуется более 30 млн клеток. В течение жизни человека - около 7 тонн. По мере созревания, образующиеся в костном мозге клетки, равномерно поступают в кровеносное русло.Эритроциты циркулируют в крови - 110-130 суток, тромбоциты - около 10 суток, нейтрофилы - менее 10 ч. Ежедневно теряется 1х10¹¹ клеток крови, что восполняется «клеточной фабрикой» - костным мозгом. При повышении запроса на зрелые клетки (кровопотеря, острый гемолиз, воспаление), производство может быть увеличено в течение нескольких часов в 10-12 раз. Увеличение клеточной продукции обеспечивается гемопоэтическими факторами роста

№ слайда 16

Описание слайда:

Регуляция гемопоэза Гемопоэз инициируется ростовыми факторами, цитокинами и непрерывно поддерживается благодаря пулу СКК. Стволовые кроветворные клетки стромозависимы и воспринимают короткодистантные стимулы, получаемые ими при межклеточном контакте с клетками стромального микроокружения. По мере дифференцировки клетка начинает реагировать на дальнедействующие гуморальные факторы. Эндогенная регуляция всех этапов гемопоэза осуществляется цитокинами через рецепторы на клеточной мембране, посредством которых про водится сигнал в ядро клетки, где происходит активация соответствующих генов. Основными продуцентами цитокинов являются моноциты, макрофаги, активированные Т -лимфоциты, стромальные элементы - фибробласты, эндотелиальные клетки и др.

Описание слайда:

№ слайда 19

Описание слайда:

Регуляторы гемопоэза Выделяют позитивные и негативные регуляторы гемопоэза. Позитивные регуляторы необходимы: для выживания СКК и их пролиферации, для дифференцировки и созревания более поздних стадий гемопоэтических клеток. К ингибиторам (негативные регуляторы) пролиферативной активности СКК и всех видов ранних гемопоэтических предшественников относят:трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), макрофагальный воспалительный белок (MIP-1α), фактор некроза опухоли а (ФНО-α), интерферон -а интерферон -у, кислые изоферритины, лактоферрин другие факторы.

№ слайда 20

Описание слайда:

№ слайда 21

Описание слайда:

Факторы регуляции гемопоэза 2. Линейно-неспецифические факторы:ИЛ-3,ИЛ-4, ГМ-КСФ (для гранулоцитомонопоэза). 3. Позднедействующие линейно-специфические факторы, которые поддерживают пролиферацию и созревание коммитированных предшественников и их потомков:эритропоэтин, тромбопоэтин, колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ), ИЛ-5. Один и тот же ростовой фактор может действовать на разнообразные клетки-мишени на различных этапах дифференцировки, что обеспечивает взаимозаменяемость молекул, регулирующих гемопоэз.

№ слайда 22

Описание слайда:

Активация и функционирование клеток зависит от многих цитокинов. Клетка начинает дифференцировку только после взаимодействия с факторами роста, но в выборе направления дифференцировки они не участвуют. Содержание цитокинов определяет количество продуцируемых клеток, число проделываемых клеткой митозов. Так, после кровопотери снижение рО2 в почках приводит к усилению продукции эритропоэтина, под действием которого эритропоэтинчувствительные эритроидные клетки - предшественники костного мозга (БОЕ-Э), увеличивают на 3-5 число митозов, что повышает образование эритроцитов в 10-30 раз. Число тромбоцитов в крови регулирует выработку фактора роста и развитие клеточных элементов мегакариоцитопоэза. Еще одним регулятором гемопоэза является апоптоз - запрограммированная клеточная смерть

Кроветворение - гемопоэз - это процесс развития клеточных элементов, который приводит к образованию зрелых клеток периферической крови.

Процесс кроветворения можно изобразить в виде схемы, в которой клетки расположены в определенной последовательности, основанной на степени их созревания. Согласно современным представлениям о кроветворении все клетки крови происходят из одной, которая дает начало трем росткам кроветворения: лейкоцитарному, эритроцитарному и тромбоцитарному.

В схеме кроветворения клетки крови разделены на 6 классов. Первые четыре класса составляют клетки-предшественники, пятый класс - созревающие клетки и шестой - зрелые.

Класс I.- Класс полипотентных клеток - предшественников

Представлен стволовыми клетками, количество которых в кроветворной ткани составляет доли процента. Эти клетки способны к неограниченному само поддержанию в течение длительного времени (больше, чем продолжительность жизни человека). Стволовые клетки полипотентные, т. е. из них развиваются все ростки кроветворения. Большая часть стволовых клеток находится в состоянии покоя и только около 10% из них делятся. При делении образуются два типа клеток - стволовые (само поддержание) и клетки, способные к дальнейшему развитию (дифференцировке). Последние составляют следующий класс.

II.Класс частично детерминированных полипотентных клеток предшественников

Представлен ограниченно полипотентными клетками, т. е. клетками, которые способны дать начало либо лимфопоэзу (образованию клеток лимфоидного ряда), либо миелопоэзу (образованию клеток миелоидного ряда). В отличие от стволовых клеток они способны лишь к частичному само поддержанию.

Класс III. Класс унипотентных клеток - предшественников

В процессе дальнейшей дифференцировки образуются клетки, называемые унипотентными предшественниками. Они дают начало одному строго определенному ряду клеток: лимфоцитам, моноцитам и гранулоцитам (лейкоцитам, имеющим в цитоплазме зернистость), эритроцитам и тромбоцитам.

В костном мозге обнаруживается две категории клеток-предшественников лимфоцитов, из которых образуются. В - и Т-лимфоциты. В-лимфоциты созревают в костном мозге, а затем заносятся кровотоком в лимфоидные органы. Из предшественников В-лимфоцитов образуются плазмоциты. Часть лимфоцитов в эмбриональном периоде поступает через кровь в вилочковую железу (thymus) и обозначается как Т-лимфоциты. В дальнейшем они дифференцируются в лимфоциты.

Клетки этого класса также не способны к длительному само поддержанию, но способные к размножению и дифференцировке.

Все клетки трех классов морфологически не дифференцируемые клетки

Класс IV.Морфологически распознаваемых пролиферирующих клеток

Представлен.молодыми, способными к делению клетками, образующими отдельные ряды миело и лимфопоэза. Все элементы этого ряда имеют окончание «бласт»: плазмобласт, лимфобласт, монобласт, миелобласт, эритробласт, мегакариобласт. Из клеток этого класса в процессе деления образуются клетки следующего класса.

Класс V.Класс созревающих клеток

Представлен созревающими клетками, названия которых имеют общее окончание «цит». Все элементы этого класса расположены в схеме по вертикали и определенной последовательности, обусловленной стадией их развития.

Названия клеток первой стадии начинаются приставкой «про» (перед): проплазмоцит, пролимфоцит, промоноцит, промиелоцит, пронормоцит, промегакариоцит. Элементы гранулоцитарного ряда проходят еще две стадии в процессе развития: миелоцит и метамиелоцит («мета» означает после). Метамиелоцит, находящийся на схеме ниже миелоцита, представляет переход от миелоцита к зрелым гранулоцитам. К клеткам этого класса относят также и палочкоядерные гранулоциты. Пронормоциты в процессе эритропоэза проходят стадии нормоцитов, которые, в зависимости от степени насыщения гемоглобином цитоплазмы, имеют добавочные определения: нормоцит базофильный, нормоцит полихроматофильный и нормоцит оксифильный. Из них образуются ретикулоциты - незрелые эритроциты с остатками ядерной субстанции.

Класс VI. Класс зрелых клеток

Представлен зрелыми клетками, неспособными к дальнейшей дифференцировке с ограниченным жизненным циклом. К ним относятся: плазмоцит, лимфоцит, моноцит, сегментоядерные гранулоциты (эозинофил, базофил, нейтрофил), эритроцит, тромбоцит.

Зрелые клетки поступают из костного мозга в периферическую кровь.

Показателем, характеризующим состояние костномозгового кроветворения, является миелограмма – количественное соотношение клеток разной степени зрелости всех ростков кроветворения

Одной из наиболее важных и сложных проблем гематологии является вопрос о генезе клеток крови.

За период существования учения о крови сменилось несколько теорий кроветворения. Впервые кровь, как отдельная ткань организма, была выделена в 1839 г. Schwann. Первое деление клеток крови – белых кровяных телец – на клетки лимфы и лейкоциты было предпринято в 1845 г. немецким патологом Рудольфом Вирховым. Однако уже к концу 19 века стало известно, что в крови находятся не 2, а 3 типа клеток: лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. В связи с этим возник вопрос об их происхождении.

Итак, теории кроветворения:

Полифелитическая теория . Ее основоположником является немецкий ученый, нобелевский лауреат Пауль Эрлих, который в 1878 году изобрел способ дифференциальной окраски клеток крови и выявил зернистость в лейкоцитах. Учитывая морфологические различия клеток, он описал 8 видов лейкоцитов:

Незернистые лейкоциты

Лимфоциты,

Мононуклеары,

Переходные клетки;

Зернистые лейкоциты

Нейтрофилы,

Эозинофилы,

Мелкозернистые базофилы,

Крупнозернистые базофилы,

β-амфифильные («амфи» – с обеих сторон, «филия» – наклонность) лейкоциты.

Обращаясь к вопросу о генезе этих клеток, Эрлих предположил, что незернистые лейкоциты происходят из лимфоидной ткани, а зернистые лейкоциты (которые он выделил в систему миелоидных клеток) берут начало в КМ. Таким образом, согласно его суждениям, существует 2 системы кроветворения – лимфоидная и миелоидная. При этом каждая из описанных им 8 клеток имеет своего предшественника. То есть, суть полифилетической теории состоит в том, что каждый росток кроветворения имеет свою родоначальную клетку.

Триалистическая теория предложена Schilling (1919 г.) и Aschoff (1924 г.). Согласно их убеждениям, эритроциты, гранулоциты и тромбоциты входят в состав миелоидной ткани и имеют 1 клетку-предшественницу, которая находится в КМ. Лимфоидные клетки входят в состав лимфоидной ткани. Моноциты происходят из ретикулоэндотелиальной системы.

Дуалистическая теория , согласно которой существуют 2 родоначальные клетки - отдельно для миелоидного и лимфоидного ростков кроветворения. Её предложил Nehely (1900 г.) и Schridde (1923 г.). Она по существу является подтверждением 1-ой теории.

Что общего у этих 3-х теорий?

Утверждение того, что в периферической крови находятся конечные клетки,

Разделение кроветворной ткани на лимфоидную и миелоидную,

Отсутствие допущения о существовании одной родоначальной клетки, единой для всех ростков гемопоэза.

Умеренно-унитарная теория (1920 г., Александр Николаевич Крюков – основоположник отечественной гематологии).Суть теории - между материнскими клетками миелоидного и лимфоидного ряда существуют лишь функциональные различия. Анатомически она едина – это (по Крюкову) «лимфоидоцит» (или гемоцитобласт), образующийся из ретикулярной клетки, отделившейся от синцития (гемогистобласта). Т.е. ретикулярная клетка → гемогистобласт → гемоцитобласт → цитобласт.

В настоящее время находит свое подтверждение унитарная теория кроветворения, высказанная еще в начале 19 века (в 1916 г.) русским ученым Александром Александровичем Максимовым. Суть теории – все клетки крови образуются из одной стволовой клетки .

Согласно современной схеме кроветворения , предложенной в 1973 г. А.И. Воробьевым и И.Л. Чертковым все клетки крови подразделяются на 3 больших класса:

Родоначальные (или стволовые) клетки. Они составляют 1-2%;

Созревающие клетки – 25-40%;

Зрелые клетки – 60-75%.

В пределах этих 3-х групп все гемопоэтические клетки (в зависимости от функциональных и морфологических особенностей) разделены на 6 классов:

I класс: ПСКК - полипотентные стволовые кроветворные клетки. Находятся в КМ и (возможно) в селезенке, могут циркулировать в периферической крови. В тимусе и лимфоузлах их нет.

Первые научные доказательства существования стволовых клеток появились в 60-х годах прошлого века. Так, в 1960 г. в лаборатории культуры тканей Университета в Торонто два канадских исследователя – J.E. Till и E.A. McCulloch обнаружили свойство кроветворных клеток образовывать колонии в селезенке у летально облученных мышей. Они облучали животных в смертельной дозе 6-7 Гр, затем в/в вводили им клетки КМ интактного (необлученного) животного. После трансплантации КМ в селезенке облученных мышей обнаруживались очаги кроветворения в виде макроскопических колоний клеток: гранулоцитарных, эритроидных, мегакариоцитарных и смешанных. Однако колонии из лимфоидных клеток при этом не образовывались. При последующем введении одной из подобных колоний другой смертельно облученной мыши в ее селезенке вновь развивались колонии с трехростковым кроветворением. Позднее было доказано, что каждая такая колония – потомство 1 клетки. Как? Вводимые костномозговые клетки «метили» облучением в низкой дозе (2 Гр). Эта «метка» (кольцевая хромосома) обнаруживалась в клетках всех колониальных линий. Эта родоначальная клетка получила название – КОЕ с – колониеобразующая единица в селезенке. КОЕ с относят к категории более зрелых ПСКК. Кроме того, с помощью хромосомного маркера также была обнаружена способность КОЕ с дифференцироваться в лимфоциты, поскольку кольцевая хромосома выявлялась не только в клетках селезеночных колоний, но и в лимфоцитах лимфатических узлов, тимуса и костного мозга облученных животных. Наконец было показано, что культура КМ на агаре приводит к образованию гранулоцитов и моноцитов.

Свойства ПСКК:

Обладают высоким (но не безграничным) пролиферативным потенциалом - могут проделывать не более 100 митозов.

Обладают способностью дифференцироваться в направлении всех ростков кроветворения.

Дифференцировка ПСКК (на путь которой вступает не более 40% клеток) регулируется сугубо локально, не зависит от внешних воздействий и потребностей организма.

% тимидинового самоубийства равняется 10. Это означает, что 90% ПСКК находятся вне митотического цикла (в стадии G 0) и лишь 10% - в делении.

II класс: Полустволовые (частично детерминированные) кроветворные клетки . К ним относятся:

КОЕ-ГЭММ – общая клетка-предшественница миело- и эритропоэза, дающая смешанные колонии из гранулоцитов, эритроцитов, мегакариоцитов и макрофагов, которая дифференцируется в:

КОЕ-ГМ – клетки, дающие колонии из гранулоцитов и моноцитов,

КОЕ-ГЭ – клетки, дающие колонии из гранулоцитов и эритроцитов,

КОЕ-МегЭ - клетки, дающие колонии из мегакариоцитов и эритроцитов,

Общая клетка-предшественница лимфопоэза - ?

Наличие общей клетки-предшественницы для миелопоэза и эритропоэза было доказано в 1971 г. учеными Nowell и Ford на примере хронического миелолейкоза. Учеными было сделано любопытное открытие: у 95% больных с данной патологией во всех клетках крови (за исключением лимфоцитов) обнаруживалась филадельфийcкая (Рh) хромосома. Это позволило сделать заключение о существовании клетки-родоначальницы, единой для трех ростков миелопоэза – гранулоцитов, эритроцитов и мегакариоцитов, и отдельно от этого – клеток-предшественниц лимфоцитов.

Свойства клеток :

Сниженный пролиферативный потенциал и более высокая пролиферативная активность по сравнению с ПСКК. % тимидинового самоубийства равняется 30. Т.е. 30% клеток находятся в делении, 70% - в покое.

Дифференцировка клеток регулируется ростовыми факторами, секреция которых зависит от существующего запроса организма. Т.е. это уже не стохастический, а детерминированный процесс.

III класс: Коммитированные (унипотентные) клетки - родоначальницы отдельных ростков гемопоэза. К ним относятся:

А) клетки-предшественницы лимфопоэза:

преТ – родоначальница Т-лимфоцитов,

преВ – родоначальница В-лимфоцитов.

Б) клетки-предшественницы миелопоэза:

КОЕ-Г – родоначальница гранулоцитов (нейтрофилов),

КОЕ-ЭО – родоначальница эозинофилов,

КОЕ-Б – родоначальница базофилов,

КОЕ-М – родоначальница моноцитов,

КОЕ-Мег – родоначальница мегакариоцитов.

В) клетки-предшественницы эритропоэза:

Незрелая и зрелая БОЕ-Э - бурстобразующие единицы, нечувствительные к эритропоэтину (ЭП),

КОЕ-Э – ЭП-чувствительный продукт дифференцировки БОЕ-Э.

Свойства клеток:

Имеют ограниченную способность к самоподдрежанию (10-15 митозов), но более высокую (по сравнению с предыдущим классом клеток) пролиферативную активность (% тимидинового самоубийства равен 60, т.е. 60% клеток находятся в делении, а 40% в покоящемся состоянии).

Дифференцировка клеток контролируется гуморальными факторами – поэтинами строго по запросу организма.

Современная теория кроветворения Современная теория кроветворения базируется на унитарной теории А.А. Максимова (1918), согласно которой все клетки крови происходят из единой родоначальной клетки, морфологически напоминающей лимфоцит. Подтверждение этой гипотезы было получено лишь в 60-е годы при введении смертельно облученным мышам донорского костного мозга. Клетки, способные восстанавливать гемопоэз после облучения или токсических воздействий, носят название «стволовых клеток» Подтверждение этой гипотезы было получено лишь в 60-е годы при введении смертельно облученным мышам донорского костного мозга. Клетки, способные восстанавливать гемопоэз после облучения или токсических воздействий, носят название «стволовых клеток»

Современная теория кроветворения Нормальное кроветворение поликлональное, т. е. осуществляется одновременно многими клонами. Размер индивидуального клона - 0,5-1 млн зрелых клеток Продолжительность жизни клона - не превышает 1 месяц, около 10% клонов существуют до полугода. Клональный состав кроветворной ткани полностью меняется в течение 1-4 месяцев. Постоянная замена клонов объясняется истощением пролиферативного потенциала стволовой кроветворной клетки, поэтому исчезнувшие клоны никогда не появляются вновь. Различные гемопоэтические органы заселены разными клонами и только некоторые из них достигают такой величины, что оккупируют более чем одну кроветворную территорию.

Дифференцировка клеток гемопоэза I отдел – тотипотентная эмбриональная стволовая клетка (ЭСК), находится на самом верху иерархической лестницы I отдел – тотипотентная эмбриональная стволовая клетка (ЭСК), находится на самом верху иерархической лестницы II отдел - пул поли - или мультипотентных стволовых кроветворных клеток (СКК) II отдел - пул поли - или мультипотентных стволовых кроветворных клеток (СКК) СКК обладают уникальным свойством - полипотентностью, т. е. способностью к дифференцировке во все без исключения линии гемопоэза. В клеточной культуре можно создать условия, когда возникающая из одной клетки колония содержит до 6 различных клеточных линий дифференцировки.

Стволовые кроветворные клетки СКК закладываются в период эмбриогенеза и расходуются последовательно, образуя сменяющие друг друга клоны более зрелых кроветворных клеток. 90% клонов являются короткоживущими, 10% клонов может функционировать в течение длительного времени. СКК обладают высоким, но ограниченным пролиферативным потенциалом, способны к ограниченному самоподдержанию, т. е. не бессмертны. СКК могут проделать приблизительно 50 клеточных делений, поддерживают продукцию кроветворных клеток в течение всей жизни человека. СКК могут проделать приблизительно 50 клеточных делений, поддерживают продукцию кроветворных клеток в течение всей жизни человека.

Стволовые кроветворные клетки Отдел СКК гетерогенен, представлен 2 категориями предшественников, обладающих различным пролиферативным потенциалом. Основная масса СКК находится в фазе покоя G0 клеточного цикла, обладает огромным пролиферативным потенциалом. При выходе из покоя СКК вступает на путь дифференцировки, снижая пролиферативный потенциал и ограничивая набор дифференцировочных программ. После нескольких циклов деления (1-5) СКК может вернуться вновь в состояние покоя, при этом их состояние покоя менее глубоко и при наличии запроса они отвечают быстрее, приобретая маркеры определенных линий дифференцировок в культуре клеток за 1-2 дня, тогда как исходным СКК требуется дней. Длительное поддержание кроветворения обеспечивается резервными СКК. Необходимость срочного ответа на запрос удовлетворяется за счет СКК, прошедших дифференцировку и находящихся в состоянии быстро мобилизуемого резерва.

Стволовые кроветворные клетки Гетерогенность пула СКК и степень их дифференцировки устанавливается на основе экспрессии ряда дифференцировочных мембранных антигенов. Среди СКК выделены: примитивные мультипотентные предшественники (CD34+Thyl+) примитивные мультипотентные предшественники (CD34+Thyl+) более дифференцированные предшественники, характеризующиеся экспрессией антигена гистосовместимости II класса (HLA-DR), CD38. более дифференцированные предшественники, характеризующиеся экспрессией антигена гистосовместимости II класса (HLA-DR), CD38. Истинные СКК не экспрессируют линейно специфические маркеры и дают рост всем линиям гемопоэтических клеток. Количество СКК в костном мозге - около 0,01%, а вместе с клетками-предшественниками - 0,05%.

Стволовые кроветворные клетки Одним из основных методов изучения СКК является метод колониеобразования in vivo или in vitro, поэтому иначе СКК называютколониеобразующими единицами (КОЕ). Истинные СКК способны к формированию колоний из бластных клеток (КОЕ-бластные). Сюда же относят клетки, формирующие селезеночные колонии (КОЕс). Эти клетки способны полностью восстанавливать гемопоэз.

Дифференцировка клеток гемопоэза III отдел - По мере снижения пролиферативного потенциала СКК дифференцируются в полиолигопотентные коммитированные клетки- предшественники, имеющие ограниченную потентность, так как коммитированы (commit - принятие на себя обязательств) к дифференцировке в направлении 2-5 гемопоэтических клеточных линий. Полиолигопотентные коммитированные предшественники КОЕ-ГЭММ (гранулоцитарно-эритроцитарно- макрофагально-мегакариоцитарные) дают начало 4 росткам гемопоэза, КОЕ-ГМ - двум росткам. КОЕ-ГЭММ являются общим предшественником миелопоэза. Они имеют маркер CD34, маркер миелоидной линии CD33, детерминанты гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR.

Дифференцировка клеток гемопоэза Клетки IV отдела - монопотентные коммитированные предшественники являются родоначальными для одного ростка гемопоэза: КОЕ-Г для гранулоцитарного, КОЕ-Г для гранулоцитарного, КОЕ-М - для моноцитарно-макрофагального, КОЕ-М - для моноцитарно-макрофагального, КОЕ-Э и БОЕ-Э (бурстобразующая единица) - предшественники эритроидных клеток, КОЕ-Э и БОЕ-Э (бурстобразующая единица) - предшественники эритроидных клеток, КОЕ-Мгкц - предшественники мегакариоцитов КОЕ-Мгкц - предшественники мегакариоцитов Все коммитированные клетки-предшественники имеют ограниченный жизненный цикл и не способны к возвращению в состояние клеточного покоя. Все коммитированные клетки-предшественники имеют ограниченный жизненный цикл и не способны к возвращению в состояние клеточного покоя. Монопотентные коммитированные предшественники экспрессируют маркеры соответствующей клеточной линии дифференцировки.

СКК и клетки-предшественники обладают способностью к миграции - выходу в кровь и возвращению в костный мозг, что получило название homing-effect (инстинкт дома). Именно это их свойство обеспечивает обмен кроветворных клеток между разобщенными кроветворными территориями, позволяет использовать их для трансплантации в клинике. СКК и клетки-предшественники обладают способностью к миграции - выходу в кровь и возвращению в костный мозг, что получило название homing-effect (инстинкт дома). Именно это их свойство обеспечивает обмен кроветворных клеток между разобщенными кроветворными территориями, позволяет использовать их для трансплантации в клинике.

Дифференцировка клеток гемопоэза V отдел морфологически распознаваемых клеток включает: дифференцирующиеся, дифференцирующиеся, созревающие созревающие зрелые клетки всех 8 клеточных линий, начиная с бластов, большинство из которых имеют характерные морфоцитохимические особенности. зрелые клетки всех 8 клеточных линий, начиная с бластов, большинство из которых имеют характерные морфоцитохимические особенности.

Регуляция гемопоэза Кроветворная ткань - динамичная, постоянно обновляющаяся клеточная система организма. В минуту в кроветворных органах образуется более 30 млн клеток. В течение жизни человека - около 7 тонн. В минуту в кроветворных органах образуется более 30 млн клеток. В течение жизни человека - около 7 тонн. По мере созревания, образующиеся в костном мозге клетки, равномерно поступают в кровеносное русло. Эритроциты циркулируют в крови суток, тромбоциты - около 10 суток, нейтрофилы - менее 10 ч. Ежедневно теряется 1х10¹¹ клеток крови, что восполняется «клеточной фабрикой» - костным мозгом. При повышении запроса на зрелые клетки (кровопотеря, острый гемолиз, воспаление), производство может быть увеличено в течение нескольких часов в раз. Увеличение клеточной продукции обеспечивается гемопоэтическими факторами роста

Регуляция гемопоэза Обновление СКК происходит медленно и при готовности к дифференцировке (процесс коммитирования), они выходят из состояния покоя (Go - фаза клеточного цикла) и становятся коммитированными. Это означает, что процесс стал необратимым и такие клетки, управляемые цитокинами, пройдут все стадии развития вплоть до конечных зрелых элементов крови. Регуляторы гемопоэза Выделяют позитивные и негативные регуляторы гемопоэза. Позитивные регуляторы необходимы: для выживания СКК и их пролиферации, для выживания СКК и их пролиферации, для дифференцировки и созревания более поздних стадий гемопоэтических клеток. для дифференцировки и созревания более поздних стадий гемопоэтических клеток. К ингибиторам (негативные регуляторы) пролиферативной активности СКК и всех видов ранних гемопоэтических предшественников относят: трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), макрофагальный воспалительный белок (MIP-1α), макрофагальный воспалительный белок (MIP-1α), фактор некроза опухоли а (ФНО-α), фактор некроза опухоли а (ФНО-α), интерферон -а интерферон -а интерферон -у, интерферон -у, кислые изоферритины, кислые изоферритины, лактоферрин лактоферрин другие факторы. другие факторы.

Факторы регуляции гемопоэза Факторы регуляции гемопоэза подразделяются на короткодистантные (для СКК) и дальнодействующие для коммитированных предшественников и созревающих клеток. В зависимости от уровня дифференцировки клетки факторы регуляции делят на 3 основных класса: 1. Факторы, влияющие на ранние СКК: фактор стволовых клеток (ФСК), фактор стволовых клеток (ФСК), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г - КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г - КСФ), интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12), интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12), ингибиторы, которые тормозят выход СКК в клеточный цикл из состояния покоя (MIP-1α, TGF-β, ФНО-α, кислые изоферритины и др.). ингибиторы, которые тормозят выход СКК в клеточный цикл из состояния покоя (MIP-1α, TGF-β, ФНО-α, кислые изоферритины и др.). Эта фаза регуляции СКК не зависит от запросов организма. Эта фаза регуляции СКК не зависит от запросов организма.

Факторы регуляции гемопоэза 2. Линейно-неспецифические факторы: ИЛ-3, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-4, ГМ-КСФ (для гранулоцитомонопоэза). ГМ-КСФ (для гранулоцитомонопоэза). 3. Позднедействующие линейно-специфические факторы, которые поддерживают пролиферацию и созревание коммитированных предшественников и их потомков: эритропоэтин, эритропоэтин, тромбопоэтин, тромбопоэтин, колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ- КСФ), колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ- КСФ), ИЛ-5. ИЛ-5. Один и тот же ростовой фактор может действовать на разнообразные клетки-мишени на различных этапах дифференцировки, что обеспечивает взаимозаменяемость молекул, регулирующих гемопоэз.

Регуляция гемопоэза Активация и функционирование клеток зависит от многих цитокинов. Клетка начинает дифференцировку только после взаимодействия с факторами роста, но в выборе направления дифференцировки они не участвуют. Содержание цитокинов определяет количество продуцируемых клеток, число проделываемых клеткой митозов. Так, после кровопотери снижение рО2 в почках приводит к усилению продукции эритропоэтина, под действием которого эритропоэтинчувствительные эритроидные клетки - предшественники костного мозга (БОЕ-Э), увеличивают на 3- 5 число митозов, что повышает образование эритроцитов в раз. Число тромбоцитов в крови регулирует выработку фактора роста и развитие клеточных элементов мегакариоцитопоэза. Еще одним регулятором гемопоэза является апоптоз - запрограммированная клеточная смерть Еще одним регулятором гемопоэза является апоптоз - запрограммированная клеточная смерть

Синтез эритроцитов - один из наиболее мощных процессов образования клеток в организме. Каждую секунду в норме образуется примерно 2 млн эритроцитов, в день - 173 млрд, в год - 63 триллиона. Если перевести эти значения в массу, то ежедневно образуется около 140 г эритроцитов, каждый год - 51 кг, а масса эритроцитов, образованных в организме за 70 лет составляет порядка 3,5 тонн.

У взрослого человека эритропоэз происходит в костном мозге плоских костей, тогда как у плода островки кроветворения находятся в печени и селезёнке (экстрамедуллярное кроветворение). При некоторых патологических состояниях (талассемия, лейкозы и др.) очаги экстрамедуллярного кроветворения могут быть обнаружены и у взрослого человека.

Одним из важных элементов клеточного деления является витамин В₁₂ , необходимый для синтеза ДНК, являясь, по сути, катализатором этой реакции. В процессе синтеза ДНК витамин В₁₂ не расходуется, а циклично вступает в реакции как активное вещество; в результате такого цикла из уридин-монофосфата образуется тимидин-монофосфат. При снижении уровня витамина В₁₂ уридин плохо включается в состав молекулы ДНК, что и приводит к многочисленным нарушениям, в частности нарушению созревания клеток крови.

Еще одним фактором, оказывающим влияние на делящиеся клетки, является фолиевая кислота . Она как кофермент, в частности, участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Общая схема постэмбрионального гемопоэза

Гемопоэз (кроветворение) - очень динамичная, четко сбалансированная, непрерывно обновляющаяся система. Единым родоначальником кроветворения является стволовая клетка. По современным представлениям, это целый класс клеток, закладывающихся в онтогенезе, главным свойством которых является способность давать все ростки кроветворения - эритроцитарный, мегакариоцитарный, гранулоцитарный (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы), моноцитарно-макрофагальный, Т-лимфоцитарный, В-лимфоцитарный.

В результате нескольких делений клетки теряют способность быть универсальными родоначальниками и превращаются в полипотентные клетки. Такой, например, является клетка-предшественница миелопоэза (эритроциты, мегакариоциты, гранулоциты). Еще через несколько делений вслед за универсальностью исчезает и полипотентность, клетки становятся унипотентными (ˮуниˮ - единственное), то есть способными к дифференцированию только в одном направлении.

Наиболее делящимися в костном мозге являются клетки - предшественники миелопоэза (см. рисунок ⭡), по мере дифференцировки уменьшается количество оставшихся делений, и морфологически различаемые клетки красной крови постепенно перестают делиться.

Дифференцировка клеток эритроидного ряда

Собственно эритроидный ряд клеток (эритрон) начинается с унипотентных бурстобразующих клеток, являющихся потомками клеток-предшественниц миелопоэза. Бурстобразующие клетки в культуре тканей растут мелкими колониями, напоминающими взрыв (бурст). Для их созревания необходим специальный медиатор - бурстпромоторная активность. Это фактор влияния микроокружения на созревающие клетки, фактор межклеточного взаимодействия.

Выделяют две популяции бурстобразующих клеток: первая регулируется исключительно бурстпромоторной активностью, вторая - становится чувствительной к воздействию эритропоэтина. Во второй популяции начинается синтез гемоглобина , продолжающийся в эритропоэтин-чувствительных клетках и в последующих созревающих клетках.

На этапе бурстобразующих клеток происходит принципиальное изменение клеточной активности - от деления к синтезу гемоглобина. В последующих клетках деление приостанавливается (последняя клетка в этом ряду, способная к делению, - полихроматофильный эритробласт), ядро уменьшается в абсолютном размере и по отношению к объему цитоплазмы, в которой идет синтез веществ. На последнем этапе ядро из клетки удаляется, затем исчезают остатки РНК; их можно еще обнаружить при специальной окраске в молодых эритроцитах - ретикулоцитах, но нельзя найти в зрелых эритроцитах.

Cхема основных этапов дифференцировки клеток эритроидного ряда выглядит следующим образом:
плюрипотентная стволовая клетка ⭢ бурстобразующая единица эритроидного ряда (БОЕ-Э) ⭢ колониеобразующая единица эритроидного ряда (КОЕ-Э) ⭢ эритробласт ⭢ пронормоцит ⭢ базофильный нормоцит ⭢ полихроматический нормоцит ⭢ ортохроматический (оксифильный) нормоцит ⭢ ретикулоцит ⭢ эритроцит .

Регуляция эритропоэза

Процессы регуляции кроветворения до сих пор изучены недостаточно. Необходимость непрерывно поддерживать гемопоэз, адекватно удовлетворять потребности организма в различных специализированных клетках, обеспечивать постоянство и равновесие внутренней среды (гомеостаз) - всё это предполагает существование сложных регуляторных механизмов, действующих по принципу обратной связи.

Наиболее известным гуморальным фактором регуляции эритропоэза, является гормон эритропоэтин . Это стресс-фактор, синтезирующийся в различных клетках и в различных органах. Большее количество его образуется в почках, однако даже при их отсутствии эритропоэтин вырабатывается эндотелием сосудов, печенью. Уровень эритропоэтина стабилен и изменяется в сторону повышения при резкой и обильной кровопотере, остром гемолизе , при подъеме в горы, при острой ишемии почек. Парадоксально, что при хронических анемиях уровень эритропоэтина обычно нормален, за исключением апластической анемии, где его уровень стабильно чрезвычайно высок.

Наряду с эритропоэтином, в крови присутствуют также ингибиторы эритропоэза. Это большое число разнообразных веществ, часть из которых может быть отнесена к среднемолекулярным токсинам, накапливающимся вследствие патологических процессов, связанных с повышенным их образованием либо нарушением их выведения.

На ранних этапах дифференцировки регуляция в эритроне осуществляется в основном за счёт факторов клеточного микроокружения, а позже - при балансе активности эритропоэтина и ингибиторов эритропоэза. В острых ситуациях, когда необходимо быстро создать большое число новых эритроцитов, включается стрессовый эритропоэтиновый механизм - резкое преобладание активности эритропоэтина над активностью ингибиторов эритропоэза. В патологических ситуациях, напротив, ингибиторная активность может преобладать над эритропоэтиновой, что приводит к торможению эритропоэза.

Синтез гемоглобина

В состав гемоглобина входит железо. Недостаточное количество этого элемента в организме может привести к развитию анемии (см. Железодефицитная анемия). Имеется зависимость между возможностью синтезировать определённое количество гемоглобина (что обусловлено запасами железа) и эритропоэза - по всей вероятности, существует пороговое значение концентрации гемоглобина, без которой эритропоэз прекращается.

Синтез гемоглобина начинается в эритроидных предшественниках на этапе образования эритропоэтин-чувствительной клетки. У плода, а затем и в раннем послеродовом периоде у ребёнка образуется гемоглобин F, а далее, в основном, - гемоглобин А. При напряжении эритропоэза (гемолиз, кровотечение) в крови взрослого человека может появляться некоторое количество гемоглобина F.

Гемоглобин состоит из двух вариантов глобиновых цепей а и р, окружающих гем, содержащий железо. В зависимости от изменения последовательностей аминокислотных остатков в цепях глобина изменяются химикофизические свойства гемоглобина, в определённых условиях он может кристаллизоваться, становиться нерастворимым (например гемоглобин S при серповидно-клеточной анемии).

Свойства эритроцитов

Эритроциты обладают несколькими свойствами. Наиболее известным является транспорт кислорода (O₂) и углекислого газа (CO₂). Он осуществляется гемоглобином, который связывается поочередно с одним и другим газом в зависимости от напряжения соответствующего газа в окружающей среде: в лёгких - кислорода, в тканях - углекислого газа. Химизм реакции заключается в вытеснении и замещении одного газа другим из связи с гемоглобином. Кроме того, эритроциты являются переносчиками оксида азота (NO), ответственного за сосудистый тонус, а также участвующего в передаче клеточных сигналов и многих других физиологических процессах.

Эритроциты обладают свойством изменять свою форму, проходя через капилляры малого диаметра. Клетки распластываются, закручиваются в спираль. Пластичность эритроцитов зависит от различных факторов, в том числе от строения мембраны эритроцита, от вида содержащегося в нём гемоглобина, от цитоскелета. Кроме того, эритроцитарная мембрана окружена своего рода ˮоблакомˮ из различных белков, которые могут менять деформируемость. К ним относятся иммунные комплексы, фибриноген. Эти вещества меняют заряд мембраны эритроцита, прикрепляются к рецепторам, ускоряют оседание эритроцитов в стеклянном капилляре.

В случае тромбообразования эритроциты являются центрами образования фибриновых тяжей, это может не только изменять деформируемость, вызывать их агрегацию, слипание в монетные столбики, но и разрывать эритроциты на фрагменты, отрывать от них куски мембран.

Реакция оседания эритроцитов (РОЭ) отражает наличие на их поверхности заряда, отталкивающего эритроциты друг от друга. Появление при воспалительных реакциях, при активации свертывания и т.д. вокруг эритроцита диэлектрического облака приводит к уменьшению сил отталкивания, в результате чего эритроциты начинают быстрее оседать в вертикально поставленном капилляре. Если капилляр наклонить на 45°, то силы отталкивания действуют только на протяжении прохождения эритроцитами поперечника просвета капилляра. Когда клетки достигают стенки, они скатываются по ней, не встречая сопротивления. В результате в наклонённом капилляре показатель оседания эритроцитов увеличивается десятикратно.

Источники:
1. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьёв, - М., 2001;
2. Гематология: Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдулкадырова. - М., 2004.