Криопреципитат показания. Криопреципитат инструкция по применению

Крипреципитат, являющийся лекарственным средством, получаемым из донорской крови, рассматривается как трансфузионная среда для лечения больных гемофилией А, болезнью Виллебранда и как исходное сырьё для дальнейшего фракционирования с целью получения очищенных концентратов фактора VIII.

В целом, количество переливаемого криопреципитата зависит от тяжести гемофилии А и выраженности кровотечения. Гемофилия расцени­вается как тяжелая при уровне фактора VII менее 1%, средней тяжес­ти - при уровне в пределах 1-5%, легкая - при уровне 6-30%.

Длительность терапии переливаниями криопреципитата зависит от тяжести и локализации кровотечения, клинического ответа пациента. При больших хирургических операциях или экстракции зубов необходимо поддерживать уровень фактора VIII не менее 30% в течение 10-14 дней. Время полужизни перелитого фактора VIII в циркуляции реципиента со­ставляет 8-12 часов, поэтому, как правило, необходимы повторные пе­реливания криопреципитата для поддержания терапевтического уровня.

Ещё одно показание к назначению криопреципитата - это гипофибриногенемия, которая крайне редко наблюдается изолированно, чаще являясь признаком острого ДВС. Одна доза криопреципитата содержит в среднем 250 мг фибриногена. Однако большие дозы криопреципитата могут вызвать гиперфибриногенемию, чреватую тромботическими осложнениями.

Криопреципитат должен быть совместим по системе АВ0.

Анафилаксия, аллергические реакции на плазменные белки, волемическая перегрузка могут наблюдаться при переливании криопреципитата.

Переливание тромбоцитных концентратов

Причинами тромбоцитопении и обусловленной ею кровоточивости могут быть:

Недостаточное образование тромбоцитов в костном мозге - амегакарио-цитарная тромбоцитопения (лейкозы, гематосаркомы и другие онкологи­ческие заболевания в поражением костного мозга, апластическая анемия, миелодепрессия в результате лучевой или цитостатической терапии, острая лучевая болезнь, трансплантация костного мозга),

Повышенное потребление тромбоцитов (острый ДВС-синдром, массивная кровопотеря, дилюционная тромбоцитопения при синдрома массивных транс­фузий, оперативные вмешательства с использованием аппарата искус­ственного кровообращения),

Повышенное разрушение тромбоцитов (иммунные и иные тромбоцитоли-тические заболевания).

Уровень тромбоцитов 50x10 9 /л обычно является достаточным для гемостаза при условии их нормальной функциональной способности, В этих случаях время кровотечения находится в пределах нормы, необхо­димости в переливании тромбоцитного концентрата нет даже при выпол­нении полостных операций. При снижении уровня тромбоцитов до 20x10 9 /л в большинстве слу­чаев наблюдаются клинические проявления спонтанного тромбоцитопенического геморрагического синдрома: петехиальные высыпания и синяковость на коже нижних конечностей, спонтанная кровоточивость на сли­зистых полости рта и носа. Переливание тромбоцитного концентрата в таких состояниях необходимо, а при появлении мелкоточечных геморрагии на верхней половине туловища, кровоизлияний в конъюнктиву и на глаз­ном дне, локальных кровотечений (желудочно-кишечный тракт, матка, почки, мочевой пузырь) - переливание тромбоцитного концентрата явля­ется экстренной, жизненно показанной процедурой.

Пара “донор-реципиент” при переливании тромбоцитного концентра­та должна быть совместима по антигенам АВ0 и резус. Несовместимость по АВ0 снижает эффективность донорских тромбоцитов. Однако в повсе­дневной клинической практике, особенно при большом количестве реци­пиентов, нуждающихся в переливании тромбоцитного концентрата, и огра­ниченном количестве доноров, допустимо переливать тромбоциты 0(I) группы реципиентам других групп крови, не задерживая трансфузию в по­исках совместимых доноров. Тромбоцитный концентрат можно хранить до 3 суток при температуре +22 о С при непрерывном перемешивании. Критерием эффективности переливания является купирование геморрагического синдрома и повышение числа тромбоцитов.

Лекарственная форма:   раствор для инфузий [замороженный] Состав: В 1 дозе - 15±5 мл, не менее 100 единиц фактора VIII. Описание:

В замороженном состоянии представляет собой плотную затвердевшую массу желтоватого цвета.

После оттаи­вания и полного растворения (на водяной бане при температуре от +35 до +37°С в течение не более 7 мин) - прозрачный раствор желтоватого цвета, не содержащий хлопьев.

 Фармакотерапевтическая группа: Гемостатическое средство АТХ:  

B.02.B.D.02 Фактор свертывания крови VIII

Фармакодинамика:

Криопреципитат - белковый препарат изогенной плазмы человека, содержащий в одной дозе не менее 100 ЕД/15 мл фактора свертывания крови VIII. В состав криопреципитата также входят фибриноген и небольшая примесь других белков, в том числе фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII).

Криопреципитат оказывает гемостатическое действие при повышенной кровоточивости, связанной со снижением активности антигемофильного глобулина (фактор VIII), фактора Виллебранда и фибринстабилизирующего фактора.

 Показания:

Лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А и болезнью Виллебранда, а также при кровотечениях другой этиологии, при которых имеется резкое уменьшение содержания фактора VIII в плазме.

 Противопоказания: Повышенная индивидуальная чувствительность. Беременность и лактация: Возможно применение криопреципитата во время беременности и в период лактации при условии, что ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ре­бенка. Способ применения и дозы:

Раствор криопреципитата применяют с учетом совместимости по АВО-группам крови. Криопреципитат оттаивают на водя­ной бане при температуре 35-37°С. Препарат растворяется полностью при указанной температуре в течение 7 минут. Полученный желтоватого цвета раствор не должен содер­жать хлопьев и применяется сразу же после растворения. Препарат вводят внутривенно струйно медленно с помощью системы для переливания с фильтром одноразового исполь­зования.

Доза криопреципитата зависит от исходного содержания фактора VIII в крови больного, характера и локализации кровотечений, степени риска хирургического вмешательства, наличия в крови больного специфического ингибитора, способного нейтрализовать актив­ность фактора VIII. Доза криопреципитата выражается в единицах активности фактора VIII.

Для обеспечения эффективного гемостаза при наиболее частых осложнениях гемофилии (гемартрозы, почечные, десневые и носовые кровотечения), а также при удалении зубов, содержание фактора VIII в плазме должно быть не ниже 20% активности, при межмышеч­ных гематомах, желудочно-кишечных кровотечениях, переломах, травме - не ниже 40% активности, при большинстве хирургических вмешательств не менее 70% активности.

Количество доз криопреципитата, необходимое для повышения концентрации фактора VIII в крови до заданного уровня, рассчитывается с учетом, что при введении препарата в количестве 1 ЕД на 1 кг массы тела больного увеличивает содержание фактора VIII в кро­ви в среднем на 1%, по формуле:

X = Y х Z/100, где

X - доза криопреципитата, Y - масса тела больного в кг, Z - необходимое содержание фактора VIII в крови больного, 100 - минимальное содержание фактора VIII в единицах активности в одной дозе.

После полной остановки кровотечения введение препарата больным гемофилией осуще­ствляют с интервалом 12-24 часа и в дозе, обеспечивающей повышение содержания фак­тора VIII не менее чем на 20% активности. Такое лечение продолжают в течение несколь­ких дней до полного купирования воспалительных изменений или видимого уменьшения размеров гематомы.

При хирургических вмешательствах гемостатическую дозу препарата вводят за 30 мин до операции. При массивном кровотечении производят восполнение кровопотери. Раствор криопреципитата вводят повторно в конце операции в дозе, равной половине первона­чальной. В течение 3-5 дней после операции необходимо поддерживать концентрацию фактора VIII в крови больного в тех же пределах, что и во время операции. В дальнейшем послеоперационном периоде для поддержания гемостаза достаточно повысить содержа­ние фактора VIII до 20% активности фактора VIII.

Длительность гемостатической терапии составляет в большинстве случаев 7-14 дней и зависит от характера хирургического вме­шательства, локализации кровотечения, репаративных особенностях ткани.

 Побочные эффекты:

Во время введения препарата у некоторых больных отмечается парестезия слизистой оболочки полости рта, проходящая сразу же по окончании трансфузии (лечения не требует). У больных, имеющих в анамнезе реакции на трансфузии компонентов крови, введение криопреципитата может иногда вызывать небольшой озноб и повышение температуры тела. Реакция купируется введением препаратов кальция и антигистаминных средств. Аллергические реакции (крапивница, сыпь, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание, снижение АД, анафилаксия).

У 10-20% больных гемофилией А образуются антитела к фактору свертывания VIII, которые инактивируют часть молекул фактора VIII, необходимых для коагулянтной активности. К лечению таких больных нужно подходить индивидуально. Рекомендовано применение иммунодепрессантов, внутривенного иммуноглобулина, цитоксана, проведение плазмафереза в сочетании с введением фактора VIII.

 Особые указания:

Лечение больного гемофилией раствором криопреципитата целесообразно сочетать с одновременным назначением антифибринолитических средств и глюкокортикостероидных препаратов в профилактических и средних терапевтических дозах.

Контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС) необходимо проводить до и во время терапии, при значительном повышении ЧСС - замедлить скорость инфузии или прекратить введение препарата.

Криопреципитат применяют с учетом групповой совместимости по системе АВО.

При использовании криопреципитата имеется высокий риск развития тромбоза, тромбоэмболии, инфаркта миокарда, ДВС-синдрома.

 Форма выпуска/дозировка: Раствор для инфузий [замороженный], 100 ЕД. Упаковка:

Раствор для инфузий (замороженный) 15±5 мл (1 доза 100 ЕД) в пластикатных мешках для сбора донорской крови или компопластах вместимостью 300 мл, 10 контейнеров помещают в коробку с 10 инструкциями по применению.

Препарат: КРИОПРЕЦИПИТАТ (CRYOPRECIPITATE)

Активное вещество: human coagulation factor VIII
Код АТХ: B02BD02
КФГ: Препарат факторов (VIII и Виллебранда) свертывания крови
Рег. номер: ЛС-002592
Дата регистрации: 29.12.06
Владелец рег. удост.: Республиканская станция переливания крови ГУ (Сыктывкар) (Россия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Флаконы для кровезаменителей (1) - пачки картонные.

ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Гемостатическое средство, применяемое при гемофилии А. Способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

У пациентов с гемофилией А T 1/2 составляет 12 ч.

Активность фактора свертывания VIII снижается на 15% в течение 12 ч.

При повышении температуры T 1/2 фактора свертывания VIII может уменьшиться.

ПОКАЗАНИЯ

Профилактика и лечение кровотечений при гемофилии А, приобретенной недостаточности фактора свертывания VIII.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Режим дозирования устанавливают индивидуально при постоянном контроле фактора свертывания VIII. Вводят в/в. Доза зависит от величины необходимого повышения уровня активности фактора свертывания VIII (который, в свою очередь, определяется тяжестью кровотечения), а также от массы тела пациента.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Аллергические реакции: возможны озноб, крапивница, лихорадка; очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота.

Прочие: возможна головная боль.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к фактору свертывания VIII.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Данные о безопасности применения фактора свертывания VIII при беременности и в период лактации отсутствуют.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

У пациентов, получающих фактор свертывания VIII, возможно развитие антител к его белку. В таких случаях эффективность терапии обычно уменьшается и может потребоваться увеличение дозы фактора свертывания VIII.

При тяжелой гемофилии А возможно профилактическое применение.

При применении препаратов из плазмы или крови человека нельзя полностью исключить вероятность заражения инфекционными заболеваниями, несмотря на современные методы получения таких лекарственных средств.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Даназол повышает активность фактора свертывания VIII.

15 мл - мешки пластиковые (1) - пачки картонные.

Описание препарата основано на официальной инструкции по применению и утверждено компанией-производителем.

Фармакологическое действие

Криопреципитат - белковый препарат изогенной плазмы крови человека, содержащий не менее 100 ЕД фактора VIII. В состав криопреципитата также входят фибриноген и небольшая примесь других белков, в том числе фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII).

Криопреципитат оказывает гемостатическос действие при повышенной кровоточивости, связанной со снижением активности антигемофильного глобулина (фактор VIII), фактора Виллебранда и фибринстабилизирующего фактора.

Фармакокинетика

Показания

— лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А и болезнью Виллебранда, а также при кровотечениях другой этиологии, при которых имеется резкое уменьшение содержания фактора VIII в плазме.

Режим дозирования

Раствор криопреципитата применяют с учетом совместимости по АВ0-группам крови. Криопреципитат растворяют на водяной бане при температуре от 35°С до 37°С. Препарат растворяется полностью в течение 7 минут. Полученный светло-желтого цвета раствор не должен содержать хлопьев и применяется сразу же после растворения. Препарат вводят внутривенно струйно медленно с помощью шприца или системы для переливания с фильтром одноразового использования.

Доза криопреципитата зависит от исходного содержания фактора VIII в крови больного, характера и локализации кровотечений, степени риска хирургического вмешательства, наличия в крови больного специфического ингибитора, способного нейтрализовать активность фактора VIII. Доза криопреципитата выражается в единицах активности фактора VIII.

Для обеспечения эффективного гемостаза при наиболее частых осложнениях гемофилии (гемартрозы, почечные, десневые и носовые кровотечения), а также при удалении зубов, содержание фактора VIII в плазме должно быть не ниже 20% активности, при межмышечных гематомах, желудочно-кишечных кровотечениях, переломах, травме - не ниже 40% активности, при большинстве хирургических вмешательств не менее 70% активности.

Количество доз криопреципитата, необходимое для повышения концентрации фактора VIII в крови до заданного уровня, рассчитывается с учетом, что при введении препарата в количестве 1 ЕД на 1 кг массы тела больного увеличивает содержание фактора VIII в крови в среднем на 1%, по формуле:

X=Y×Z/100, где

X - доза криопреципитата; Y - масса тела больного в кг; Z - необходимое содержание фактора VIII в крови больного; 100 - минимальное содержание фактора VIII в единицах активности в одной дозе.

После полной остановки кровотечения введение препарата больным гемофилией осуществляют с интервалом 12-24 ч и в дозе, обеспечивающей повышение содержания фактора VIII не менее чем на 20% активности. Такое лечение продолжают в течение нескольких дней до полного купирования воспалительных изменений или видимого уменьшения размеров гематомы.

При хирургических вмешательствах гемостатическую дозу препарата вводят за 30 минут до операции. При массивном кровотечении производят восполнение кровопотери. Раствор криопреципитата вводят повторно в конце операции в дозе, равной половине первоначальной. В течение 3-5 дней после операции необходимо поддерживать концентрацию фактора VIII в крови больного в тех же пределах, что и во время операции. В дальнейшем послеоперационном периоде для поддержания гемостаза достаточно повысить содержание фактора VIII до 20% активности фактора VIII. Длительность гемостатической терапии составляет в большинстве случаев 7-14 дней и зависит от характера хирургического вмешательства, локализации кровотечения, репаративных особенностей ткани.

Побочное действие

Во время введения препарата у некоторых больных отмечается парестезия слизистой полости рта, проходящая сразу же по окончании трансфузии (лечения не требует). У больных, имеющих в анамнезе реакции на трансфузии компонентов крови, введение криопреципитата может иногда вызывать небольшой озноб и повышение температуры тела. Реакция купируется введением препаратов кальция и антигистаминных средств. Аллергические реакции (крапивница, сыпь, чувство сдавливания в груди, стридорозное дыхание, снижение АД, анафилаксия).

Противопоказания

— повышенная индивидуальная чувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно применение криопреципитага во время беременности и в период лактации при условии, что ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

Особые указания

Лечение больного гемофилией раствором криопреципитата целесообразно сочетать с одновременным назначением аптифибринолитических средств и глюкокортикостероидных препаратов в профилатических и средних терапевтических дозах.

Контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС) необходимо проводить до и во время терапии, при значительном повышении ЧСС - замедлить скорость инфузии или прекратить введение препарата.

Криопреципитат применяют с учетом групповой совместимости по системе АВ0.

При использовании криопреципитата имеется высокий риск развития тромбоза, тромбоэмболии, инфаркта миокарда, ДВС-синдрома.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия отпуска из аптек

Для станционаров.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше минус 25°С. Хранить в не доступном для детей месте! Срок годности - 6 месяцев.

Кровь является важнейшей жидкостью в составе организма. Любые вмешательства или заболевания, приводящие к снижению ее количества или ухудшению состава, крайне опасны для здоровья и жизни человека. Поэтому в медицине разработаны способы поддержания оптимального состава крови и нужного ее количества в организме. Один из препаратов, необходимых при заболеваниях систем кроветворения - это "Криопреципитат". В статье рассмотрен его состав, инструкция по применению, дозировка, условия приготовления и хранения, а также его влияние на организм человека.

Состав препарата

По сути, "Криопреципитат" - это препарат плазмы крови, содержащий компоненты, необходимые для ее свертывания - коагуляции. Основные действующие вещества - крови человека VIII (фактор VIII) и фибриногены - белки плазмы крови. Недостаток в организме этих компонентов приводит к ухудшению возможностей свертываемости и как следствие - кровотечению и нарушениям деятельности органов, им вызванным.

После получения препарата плазмы от донора, ее подвергают заморозке, а затем центрифугированию - процессу выделения нужных компонентов в составе. Далее полученную жидкость снова замораживают.

Показания к применению

"Криопреципитат" - это лекарство, назначаемое при следующих показаниях:

  • гемофилия А (болезнь, характеризующаяся несвертываемостью крови);
  • болезнь Виллебранда (эпизодические спонтанные кровотечения);
  • внутрисосудистое свертывание;
  • общий недостаток фибриногена;
  • афибриногенемия (отсутствие в организме фибриногена);
  • уремия (аутоинтоксикация);
  • дефицит фактора XIII;
  • хирургические вмешательства (операции, удаление зубов и др.).

Вышеназванные ситуации способствуют снижению свертываемости крови или нехватке ее компонентов в организме. Поэтому "Криопреципитат плазмы" назначается как средство лечения в этих случаях.

Кроме того, препарат используется для изготовления фибринового клея, который используется при хирургических операциях.

Маркировка и хранение

Следующие данные должны иметься на упаковке с "Криопреципитатом" или в сопроводительной аннотации:

  • название компонента;
  • принадлежность препарата по системе АВ0;
  • указание принадлежности по системе резус-фактор;
  • данные о производителе;
  • дата изготовления;
  • сроки использования;
  • инструкция по применению и хранению препарата.

Длительность хранения "Криопреципитата" зависит от температуры. Максимальный допустимый срок - три года. Два года препарат может храниться при температуре не выше -25 °С. При минус 18-25 °С срок составляет от трех до шести месяцев.

Подготовка "Криопреципитата" к введению

Основной способ введения "Криопреципитата" - это инфузия (внутривенное вливание). Любые внутривенные инъекции и переливания требуют тщательной подготовки и осторожности. Поэтому подготавливая препарат к введению, необходимо соблюдать некоторые меры.

Как было сказано, хранится "Криопреципитат" в замороженном виде. Поэтому перед введением в организм пациента, его необходимо разморозить. Препарат растворяется на водяной бане при температуре не ниже 35 °С. Это занимает, как правило, 5-10 минут. Готовый раствор должен иметь светло-желтый цвет и равномерный состав - не должно быть хлопьев. Размораживать криопреципитат полагается только непосредственно перед инфузией. Вводится он через шприц или систему для переливания.

Хранение в замороженном виде иногда приводит к повреждению упаковки. Поэтому перед растворением "Криопреципитата" необходимо убедиться в отсутствии протеканий. В противном случае упаковка с препаратом списывается.

Повторное замораживание производить нельзя.

Применение препарата

Соблюдение требований инструкции к "Криопреципитату" должно выполняться неукоснительно.

Желательно, чтобы вливание препарата происходило от донора, совместимого с больным по системе АВ0. Перед применением и после необходимо взять у пациента анализ крови на фибриногены и фактор VIII, чтобы оценить эффективность воздействия. Кроме того, от результата предварительного анализа зависит дозировка препарата.

Введение производится струйно, медленно. При ухудшении самочувствия реципиента, например, учащенном сердцебиении, скорость вливания уменьшается. В большинстве случаев этого достаточно для снятия симптомов.

Дозировка рассчитывается таким образом: 1 ЕД препарата на 1 кг веса пациента повышает активность фактора VIII приблизительно на 1 %.

Концентрация фактора VIII в плазме должна быть:

  • выше 20 % активности при гематомах, кровотечениях ЖКТ;
  • при травмах - от 40 %;
  • при хирургических вмешательствах - от 70 %.

Для образования сгустка крови большинству пациентов требуется доза препарата 120 мг/дл и выше.

Считается, что количество фибриногена в крови больного, которое требуется для гемостаза - более 100 мг/дл. Одна доза "Криопреципитата" увеличивает концентрацию фибриногена в среднем на 5-10 мг/дл. Инфузия 10 контейнеров препарата повышает фибриноген на 80-100 мг/дл для взрослого пациента.

Воздействие на организм

Что же происходит с организмом при переливании "Криопреципитата"?

Введенный препарат способствует улучшению коагуляции крови, благодаря насыщению ее фибриногенами и увеличению фактора VIII. Таким образом, после трансфузии прекращается кровотечение. Это необходимая мера при травмах, тяжелых гематомах и болезнях, вызывающих кровопотерю.

При хирургическом вмешательстве в организм, "Криопреципитат" вводится за полчаса до начала операции и затем еще несколько раз в течении одной-двух недель. Продолжительность лечения зависит от силы кровотечения и общих способностей тканей к восстановлению.

Побочные эффекты

При лечении "Криопреципитатом" возможны следующие побочные действия. Среди них:

  • аллергические реакции;
  • жар, озноб, снижение давления;
  • сепсис;
  • гемолиз эритроцитов;
  • нарушение чувствительности слизистой рта;
  • затрудненность дыхания и др.

Что еще важно знать при лечении "Криопреципитатом"

Противопоказания к приему - высокая индивидуальная непереносимость.

"Криопреципитат" - это препарат, который можно назначать беременным и кормящим женщинам при условии, что польза для здоровья превысит возможный риск для ребенка.

Плазма крови, из которой получают "Криопреципитат", обычно проходит проверку на возможность переноса инфекций, например, ВИЧ, гепатита и других. Тем не менее, существует риск заражения реципиента через трансфузию препарата.

Возможным последствием применения "Криопреципитата" является развитие тромбоза, инфаркт миокарда.

Во время лечения пациента препаратом, следует проводить регулярные обследования плазмы, чтобы убедиться в адекватности лечения и наличии положительной динамики. Если лечение не приносит ожидаемых результатов, стоит провести обследование на наличие антител, мешающих усвоению препарата в плазме крови. Если анализы на антитела дали отрицательные результаты, то целесообразным будет увеличить дозы препарата.

"Криопреципитат" не следует применять при лечении, если нет доказанной нехватки в организме факторов, содержащихся в этом препарате.

Выводы по статье

"Криопреципитат" - это препарат плазмы крови, необходимый для поддержания ее способности к свертыванию.

Его назначают больным с гемофилией, недостатком фибриногенов и в связи с хирургическим лечением.

Использование препарата требует тщательной подготовки и соблюдения мер безопасности применения.

В случае эффективного лечения восстанавливаются способности к коагуляции, останавливается кровотечение.