Фотодинамическая терапия аденомы предстательной железы. Фотодинамическая терапия рака простаты

На правах рукописи

ЯГУДАЕВ ДАНИЭЛЬ МЕЕРОВИЧ

ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.40. – Урология

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008
Диссертационная работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты:

Мартов Алексей Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Гейниц Александр Владимирович
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович

ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

доктор медицинских наук Забиров Константин Ильгизарович

ГУЗ ГКУБ № 47 ДЗ города Москвы

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится « » _________2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно–исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского по адресу: 129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 корп.15, конференц-зал.

Анализ полученных результатов позволил определить показания, противопоказания к проведению ФДТ при РПМ и АПЖ, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения и разработать мероприятия по их профилактике.

Апробация работы. Основные положения диссертации изложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Лазер и здоровье», Москва, 2004 г.; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2006 г.; на научно-практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении», Москва, 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г.; на 1047-м расширенном заседании Московского общества урологов «Перспективы фотодинамической диагностики и терапии в урологии», Москва, 2007 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2008

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании ученого совета ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 19.03.08г. и на совместной научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 11.04.2008 г.

Внедрение в практику

Фотодинамическая терапия при РМП и АПЖ внедрена в клиническую практику городской клинической больницы № 51, ФГУ «ГНЦ ЛМ Росздрава». Метод локальной флуоресцентной спектроскопии внедрен в клиническую практику городской клинической больницы № 51, городской клинической урологической больницы № 47.

Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий , семинаров и чтении лекций курсантам, клиническим ординаторам и аспирантам ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Объем работы составляет 200 страниц стандартного машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 44 рисунками. Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 49 отечественных и 166 иностранных.

Основные положения, выносимые за защиту:

Фотодинамическая терапия в урологии является современным, эффективным методом лечения у лиц пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом и высоким риском анестезии, с легким течением послеоперационного периода, малым количеством осложнений.
Локальная флуоресцентная спектроскопия (ЛФС) – метод необходимый для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой мочевого пузыря с целью обнаружения микроочагов рака, не выявляемых традиционными методами диагностики, и уточнения границ опухолевого поражения; метод, позволивший изучить накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы.
2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном раке мочевого пузыря с последующей ТУР мочевого пузыря.
Использование ФДТ аденомы предстательной железы по разработанной методике позволяет снизить не только ирритативную, но и обструктивную симптоматику, улучшить качество жизни пациентов. Эффективность ФДТ при аденоме предстательной железы сопоставима с результатами стандартной ТУР.

Исследования были выполнены в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», городской клинической больнице № 51, городской клинической урологической больнице № 47 во временном промежутке с 1998 по 2007 г.

Работа состоит из двух частей. Первая часть посвящена фотодинамической диагностике, в частности изучению накопления и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы, а также изучению накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря с целью его применения для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии РМП, включая обнаружение скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики. В качестве метода исследования был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии.

Вторая часть работы посвящена фотодинамической терапии. В основную клиническую группу включено 100 пациентов, 1-я группа – 50 (50%) пациентов, которым была выполнена фотодинамическая терапия опухоли мочевого пузыря и 2-я группа –50 (50%) пациентов после ФДТ аденомы предстательной железы.

В контрольную группу включено 208 больных. Из них 148 пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря, а 60 – ТУР простаты. Средний возраст пациентов в основной группе составил 72,5±0,74года, в контрольной – 67,5±0,81 года. Обязательными методами обследования больных РМП являлись: ультрасонография, флуоресцентная диагностика, уретроцистоскопия и биопсия опухоли мочевого пузыря. При необходимости проводились дополнительные методы обследования (цитологическое исследование мочи, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование).

У пациентов с АПЖ обследование также было комплексным и включало: опрос жалоб по системе I-PSS, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, определение количества остаточной мочи, урофлоуметрию, оценку половой функции, анализ крови на ПСА , при необходимости более широкое уродинамическое исследование.

В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлоринов фотодитазин (регистрационное удостоверение №ЛС – 001246).

Фотодинамическая диагностика.

Как известно, многие фотосенсибилизаторы, в том числе фотодитазин, флуоресцируют в красной области спектра, что в сочетании с их повышенным накоплением в тканях злокачественных новообразований составляет основу флуоресцентной диагностики (Чиссов В.И. и соавт., 2003; Zaak D. et al., 2001).

Флуоресценция фотосенсибилизаторов также позволяет изучать кинетику их накопления и выведения в тканях in vivo и ex vivo. В данной работе для детектирования фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм. Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей.

Для изучения накопления и распределения фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы и в опухоли мочевого пузыря пациенты были разделены на 2 группы.

В первую группу исследования были включены 10 пациентов с диагнозом АПЖ. Вышеуказанный диагноз был подтвержден гистологическим исследованием. Объем предстательной железы колебался от 70 до 120 см 3 . Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела за 2, 3, 6, 12 и 24 ч до удаления гиперплазированной ткани. После удаления (трансвезикальная аденомэктомия) проводилось флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора фотодитазина на удаленном материале ex vivo.

Методом локальной флуоресцентной спектроскопии было доказано, что в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы человека, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения. Через 12 и 24 ч интенсивность значительно снижается, что свидетельствует о быстром выведении фотосенсибилизатора (рис.1). Полученные результаты доказали возможность применения фотодитазина для лечения больных аденомой предстательной железы методом ФДТ.

Рис. 1. Нормированная флуоресценция гиперплазированной ткани ПЖ, измеренная ex vivo до введения (0), через 2, 3, 6, 12 и 24 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела.

Во вторую группу исследования также вошли 10 пациентов. У всех пациентов морфологически был подтвержден переходно-клеточный рак в стадии T a , T 1 и T is с различной степенью дифференцировки клеток. Размер опухолевых поражений достигал 0,5–2,5см в диаметре. Флуоресцентное исследование проводили до и через 2–3, 6 часов после введения фотосенсибилизатора перед сеансом ФДТ и после его проведения. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 633 нм вблизи последнего максимума поглощения. Мощность лазерного излучения с конца волоконно-оптического катетера составляла 3 мВт, время экспозиции – 100 мс, пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм. Необходимо отметить, что при указанной мощности лазерного излучения не происходит необратимых фотодинамических повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря и обесцвечивания фотосенсибилизатора.

Спектры флуоресценции слизистой МП измеряли после цистоскопического обследования в белом свете перед началом сеанса ФДТ. Волоконно-оптический катетер вводили в рабочий канал цистоскопа , торец катетера подводили к поверхности ткани. Затем эндоскопическое освещение выключали и, при освещении лазерным излучением, проводили измерения спектров флуоресценции. Измерения проводились в следующей последовательности: неизмененная слизистая оболочка МП вне зоны поражения, неизмененная слизистая в 1 см от видимой границы поражения, видимая граница опухолевого поражения, центр опухоли. Использование локальной флуоресцентной спектроскопии позволило изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в неизмененной слизистой и опухоли мочевого пузыря (рис. 2).

Рис.2. Локальная флуоресцентная спектроскопия слизистой мочевого пузыря через 3 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела. Спектры флуоресценции измерены в центре, по видимой границе опухоли и вне зоны опухолевого поражения. Спектры нормированы по величине обратного диффузно-рассеянного в ткани сигнала возбуждающего лазерного излучения на длине волны 633 нм.

Методом ЛФС in vivo показано, что через 2–3 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела экзогенная флуоресценция фотодитазина детектируется в опухоли и не детектируется в неизмененной слизистой МП. Флуоресцентный коэффициент опухолевых поражений на фоне неизмененной слизистой у всех пациентов в данные сроки после введения достоверно был больше 1, в среднем его величина составляла 5 (максимум 10), что свидетельствует об избирательном накоплении фотодитазина в опухолях мочевого пузыря.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата фотодитазин для флуоресцентной диагностики рака МП. Методика ЛФС может применяться для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой МП с целью выявления микроочагов рака, а также для уточнения границ опухолевого поражения.

Исследователи из Университета штата Орегон (США) объявили о значительном усовершенствовании фотодинамической терапии рака яичников.

Комбинируя введение фталоцианина и генную терапию, ученые добились потрясающих результатов в ходе опытов на лабораторных мышах.

Результаты работы американских ученых только что появились на страницах журнала Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine.

По мнению экспертов, предложенный метод лечения может совершить настоящий прорыв в лечении одного из самых смертельных типов рака, который только в США ежегодно уносит более 14 000 жизней.

Рак яичников считается одним из самых смертельных по той причине, что он нередко успевает дать метастазы еще до того как будет обнаружен врачами. Тяжелые побочные эффекты и резистентность раковых клеток сильно осложняют лечение рака яичников традиционными методами.

Новый подход, предложенные сотрудниками фармацевтического факультета OSU и их коллегами из Университета Небраски – это уже существующая фотодинамическая терапия (ФДТ) с фотосенсибилизирующим веществом фталоцианин плюс генная терапия, которая уменьшает защиту раковых клеток и делает их особенно уязвимыми для свободных радикалов, образующихся при ФДТ.

«Хирургическое удаление опухоли и химиотерапия – это традиционные подходы, которые, к сожалению, далеко не всегда эффективны. Бывает очень сложно определить то место, куда успела добраться опухоль, а в некоторых случаях ее и вовсе невозможно удалить», - поясняет Олег Таратула (Oleh Taratula), соавтор последнего исследования, научный сотрудник Фармацевтического колледжа Университета штата Орегон.

«Фотодинамическая терапия – это несколько иной подход, который может применяться в дополнение к хирургическому лечению и кажется очень эффективным и безвредным. В прошлом эффективность ФДТ была ограниченной, однако наше новшество сделало ее более результативной, чем когда-либо до этого», - продолжает исследователь.

Вначале ученые вводят лабораторным животным с раком яичников фотосенсибилизирующее вещество фталоцианин, которое при облучении светом околоинфракрасного диапазона выделяет активные формы кислорода, смертельные для раковых клеток. При этом генная терапия сводит к минимуму природную защиту раковых клеток, и они погибают от ФДТ в разы быстрее.

Чтобы доставить в раковые клетки одновременно фталоцианин и фрагменты РНК для генной терапии ученые использовали уникальные наночастицы – дендримерные наноплатформы. Эти частицы, разработанные сотрудниками OSU, находят раковые клетки и доставляют прямо по адресу смертельный коктейль. Затем околоинфракрасный свет проникает глубоко в брюшную полость, достигая раковых клеток и активируя накопленный в них фталоцианин.

Когда исследователи использовали только ФДТ, у некоторых животных опухоли вновь начинали расти через 2 недели после лечения. Но после ФДТ в сочетании с генной терапией они не обнаружили ни одного случая рецидива рака. При этом мыши, которых лечили по новой методике, продолжали расти и набирать вес, что говорит о хорошей переносимости терапии.

«Раковые клетки очень умные, если можно так выразиться. Они выделяют большое количество защитных протеинов, включая протеин DJ1, которые помогают им пережить атаку активных форм кислорода. Избыток протеина DJ1 связывают с метастазированием и резистентностью рака яичников, а также с низкой выживаемостью больных. Но генная терапия лишает их такой защиты и делает ФДТ более успешной», - говорят ученые.

Есть определенные ограничения для активного наблюдения и эффективные методы лечения в Израиле локализованного рака простаты. Поскольку большинство случаев рака простаты имеют низкий риск и опухоль клинически локализована, многие мужчины сталкиваются с вопросом, как лучше управлять своим заболеванием.

Минимально инвазивный метод лечения рака простаты - сосудистая целевая фотодинамическая терапия может вылечить или контролировать болезнь, исключая риски более активного наблюдения, радикальной простатэктомии и лучевой терапии. Vascular Targeted Photodynamic Therapy WST-09 VTP представляет собой новую стратегию для достижения целей минимально инвазивного лечения рака предстательной железы - хороший прогноз и качество жизни пациента.

Сосудисто-целевая фотодинамическая терапия для пациентов с локализованным раком простаты - этот новая, минимально инвазивная процедура, которая, для того чтобы разрушить клетки рака простаты, посредством лазерного волокна использует активированный препарат. Технология имеет высокий потенциал уничтожить рак, не делая разрезы или причиняя любые разрушительные побочные эффекты сексуального, мочевого или репродуктивного характера. Эта процедура лечит только раковые части предстательной железы, подобно тому, как удаление опухоли может быть сделано для рака молочной железы.

Фотодинамическая терапия является одним из многих индивидуальных вариантов. Например, медицинский центр https://www.medicaltourisrael.com/?p=320 в Тель Авиве кроме описываемого метода, имеет широкий спектр новейших вариантов лечения рака предстательной железы в том числе: радикальная простатэктомия роботом Да Винчи, брахитерапия, наружная лучевая терапия, криотерапия и высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU).

Рекомендации по применению фотодинамической терапии определяются результатами биопсии и передовых методов визуализации. Некоторые пациенты выбирают активное наблюдение, также известное как бдительное ожидание. Но лучшую альтернативу предлагает целевая сосудистая фотодинамическая терапия локализованного рака простаты. Во время процедуры лазерные волокна расположены над предстательной железы, где были идентифицированы раковые клетки.

Пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизирующий препарат под названием WST11, который циркулирует по всей крови в течение десяти минут. Затем лазерные волокна в области опухоли простаты активируют препарат светом конкретной длины волны в течение двадцати минут. Когда свет входит в контакт с препаратом, это разрушает кровеносные сосуды вокруг опухоли парализуя кровоснабжение рака. После лечения рака простаты пациенты проходят профилактическую диагностику в течение года: измеряется уровень PSA, проводится МРТ, а биопсия выполняется раз в шесть месяцев.

Фотодинамическая терапия представляет собой активацию светочувствительных соединений в тканях для получения желаемого терапевтического эффекта, в том числе апоптоза и некроза, а также является методом эффективно используют при различных доброкачественных и злокачественных условиях с целью абляции ткани.

Тукада ® WST-09 и растворимый Тукада WST-11, два производных бактериохлорофилла - фотосинтетический пигмент (Bchl), представлянт собой новое поколение фотосенсибилизаторов. Исследования механизма действия, оптимизация параметров лечения и ряд перспективно спланированных клинических процедур демонстрируют большие перспективы для этого класса терапевтических средств при лечении злокачественных опухолей человека.

Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня в Российской Федерации относится к числу самых быстрорастущих злокачественных новообразований. С каждым годом растет число больных с локализованным РПЖ − в прошлом году их было 44% от числа всех пациентов с впервые выявленным диагнозом опухоли предста-
тельной железы (Чиссов В.И., 2010). К основным или стандартным методам лечения сегодня относятся радикальная простатэктомия (РПЭ), брахитерапия (БТ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), гормональная терапия (ГТ). Известны как хорошие отдаленные результаты этих методов, так и те осложнения, которые имеет каждый из этих методов:

возможные осложнения РПЭ: недержание мочи, импотенция, стриктуры уретры, тромбоэмболические осложнения, лимфостаз и др.;
возможные осложнения ДЛТ: ректиты, циститы, энтероколиты, стриктуры, импотенция, недержание мочи и др.;
возможные осложнения БТ: ирритативные симптомы, стриктуры уретры, кишечные симптомы, импотенция и др.;
возможные осложнения ГТ: приливы, импотенция, гинекомастия, остеопороз, сахарный диабет, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные осложнения и др.

Новые взгляды на лечение РПЖ

В связи с наличием осложнений лечения именно у больных локализованным РПЖ с низким риском прогрессирования достаточно популярна – пока не в России, а за рубежом – тактика отсроченного лечения или тщательного наблюдения. Отсроченное лечение (Wirth M. et al., 2010) возможно при:

ПСА ≤ 10 нг/мл;
показателе Глисона ≤ 6;
сТ1с-Т2а;
числе позитивных биоптатов ≤ 2;
≤ 50% опухоли в биопсийном столбике.

Однако, риск прогрессирования заболевания, который иногда сложно оценить, несмотря на существующие номограммы, таблицы и группы прогноза, и психологический дискомфорт пациента с установленным диагнозом, но не получающим лечения, серьезно затрудняют применение этого метода в клинической практике.

При проведении динамического наблюдения очень сложно определить момент, когда следует переключиться с активного наблюдения на активное лечение. Перед урологом встают трудные вопросы: надо ли учитывать период удвоения ПСА менее 3 лет, снижение степени дифференцировки, увеличение градации по Глисону более 6 при повторных биопсиях, появление симптоматики (Wirth M. et al., 2010). Не всем из этих больных можно в последующем применить радикальное лечение ввиду по- жилого возраста и наличия сопутствующих заболеваний. После применения методов радикального лечения (РПЭ и ДЛТ) у части больных может развиться местный рецидив заболевания.

По нашему мнению, именно в этих двух группах пациентов с локализованным процессом и низким риском прогрессирования, и у больных с местным рецидивом опухоли после радикального местного лечения, показаны методы фокальной (аблятивной) терапии.

Применение методов фокальной терапии обеспечивает и радикальное излечение, и минимизацию побочных эффектов, которыми характеризуются стандартные радикальные методики, а именно – РПЭ и лучевая терапия (Lecornet et al., 2010).

Фотодинамическая терапия рака предстательной железы

В основе метода фотодинамической терапии лежит применение фотосенсибилизаторов, с последующим проведением светового облучения ткани предстательной железы через оптические световоды. Под воздействием лазерного излучения фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления, что, в свою очередь, приводит к:

прямому некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикалов кислорода;
нарушению микроциркуляции в капиллярах и развитию ишемического некроза;
развитию местного иммунного воспаления, которое также потенциально может приводить в последующем к эффекту абляции опухоли (Moore CM et al., 2008).

В таблице 1 приведено несколько клинических наблюдений по проведению фотодинамической терапии у больных РПЖ.

Автор, год	Moore et al., 2006	Zaak et al., 2003	Pintus et al., Verigos et al., Patel et al., 2008	Weersink et al., 2005 Trachtenberg et al., 2008 Haider et al., 2007
Препарат, доза	Temoporfin (0,5 мг/кг,в/в)	ALA-inducted protoporfirin IX (20 мг/кг, в/в)	Motexafin- Lutetium (0,50 или 2,0 мг/кг, в/в)	Padoporfin (0,10-2,0 мг/кг, в/в)
Время экспозиции ФС	2-5 дней	4 часа	3,6 или 24 часа	10 мин.
Зоны облучения	> 50% объема всей ПЖ	50-100% объема ПЖ	Весь объем ПЖ	Весь объем ПЖ
Характеристика больных	Глисон 3+3, ПСА 1,9-15 нг/мл, 6 больных – первичное лечение, 4 больных – повторное лечения	Глисон 5-8, уровень ПСА 4,9-10,6 нг/мл, первичные больные	После ЛТ 8 больных ДЛТ, 9 больных – после брахитерапии	Рецидив после ДЛТ
Количество больных	6	6	17	24 больных – с 2 волокнами 28 больных – до 6 волокон
Результат биопсии, ПСА	Результат биопсии, ПСА	До 51 см3 некроза Некроз и фиброз при биопсии Снижение ПСА в 8 из 10 лечений	Некроз после РПЭ Снижение уровня ПСА до 55%	Негативная биопсия у 3 из 14 больных, снижение уровня ПСА после высоких доз ФДТ
Осложнения	Сепсис (n = 1) Дизурия (n =6) Недержание мочи (т = 1) Ухудшение эректильной функции (n = 1)	Не было	Необходимость катетеризации (n = 14) Дизурия	Ректоуретральный свищ (n = 2) Интраоперацион- ная гипотензия (n = 1) Дизурические явления до 6 месяцев (n = 10)

Moore CM et al. (2008) Photodynamic therapy for prostate cancer-areview of current status and future promise

Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия второго поколения сенсибилизаторов, которые применяются в настоящее время, основан на сосудистых эффектах, поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем (половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР) предстательной железы. Период наблюдения в этих работах очень небольшой, в основном, авторы исследовали токсичность данного метода, переносимость различных доз вводимых препаратов и доз мощности подводимого лазерного излучения.

Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось (Zaak, 2003), у ряда авторов описаны достаточно серьезные осложнения, вплоть до развития ректоуретральных свищей, острой задержки мочеиспускания, и даже сепсиса (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008). Такие различия связаны с применением различных доз препаратов и мощности светового воздействия.

Собственный опыт

Методика фотодинамической терапии состоит во введении фотосенсибилизатора за несколько часов или за несколько минут досле операции. Интра - и послеоперационных осложнений зафиксировано не было. Дозы, которые мы использовали, пока еще, наверное, не достигли оптимальных значений.

Снижение уровня ПСА больше чем на 50% отмечено у 10 больных – по 5 в каждой группе при рецидивных опухолях и при перви чно выявленных. Средний уровень ПСА до начала лечения составлял 7,5 нг/мл, через шесть месяцев после фотодинамической терапии средний уровень был 3,4 нг/мл, через год – 3,1 нг/мл; медиана – чуть больше 2-х лет наблюдения.

Рисунок 1. Кибер-нож

Ремиссия, которая определяется в виде отсутствия признаков как клинического, так и биохимического прогрессирования, наблюдалась у 37,5% больных. Биохимический рецидив или биохимическое прогрессирование диагностировано нами у 50% больных, но этих больных мы пока наблюдаем, т.к. скорость удвоения ПСА у них небольшая, имеется только биохимическое прогрессирование без развития клинического рецидива, и поэтому немедленную гормональную терапию мы пока не назначаем. Клинический рецидив, выявленный методами
лучевой диагностики, диагностирован только у 2-х пациентов. Один пациент умер от неопухолевой патологии.

Эффект совеременных ФДТ-препаратов основан на сосудистом воздействии, то есть на формировании микротромбов. В частности, это препарат «Тукад», механизм действия которого заключается в освобождении молекул оксида азота, расширяющих сосуды. Впоследствии наблюдается быстрое повреждение сосудистой стенки, формирование микротромбов в капиллярном русле и зоны ишемического некроза (Egeblad M. et al., 2010). Сегодня сосудисто-направленная фотодинамическая терапия считается одним из самых перспективных направлений в этой области.

Интересны результаты исследования II фазы PCM203, в котором приняли участие 85 пациентов. Лечение заключалось во внутривенной инфузии «Тукад» в дозе 4 мг/кг, трансперинеальном введении световодов и проведении сеанса ФДТ с мощностью излучения 200 Дж. Через 6 месяцев после сеанса пациентам выполняли биопсию, которая у 80% была негативной. Процент осложнений составил 6,2% (простатит, гематурия, орхит, стриктура уретры) (Azzouzi A. et al., 2011). Все эти осложнения достаточно быстро купировались в раннем послеоперационном периоде. Объем аваскулярной зоны, полученной в результате сеанса, был прямо пропорционален дозе облучения. Поэтому мы надеемся, что результаты ФДТ будут улучшены именно за счет увеличения дозы излучения.

Таким образом, сегодня фотодинамическая терапия является перспективным малоинвазивным методом лечения, который может быть проведен как у больных с низким риском прогрессирования, так и с местным рецидивом после лучевой терапии. Необходимы дальнейшие исследования токсичности и эффективности этой методики для более точного позиционирования ее в клинической практике.

Другие методы лечения РПЖ

Кибер-нож. Это высокоточная радиохирургическая система, которая представляет собой компактный линейный ускори-
тель с системой позиционирования и контроля изображения, что позволяет подводить более высокие дозы на минимальные объемы ткани. Сегодня этот аппарат используется, в основном, для лучевой терапии опухолей головного мозга – как первичных, так и метастатических (рисунок 1). Клинических данных по применению этого метода у больных РПЖ пока очень мало, они недостаточно изучены и отдаленные онкологические результаты отсутствуют.

Тем не менее, в 2011 г. опубликованы данные исследования, в
которое включены 67 больных локализованным РПЖ. При применении методики Кибер-ножа к опухоли подводилась большая доза излучения – пять фракций по 36 грей – всего 180 грей. Медиана наблюдения пока составляет 2,7 года – (King C., 2011). В конце 2,5-годичного периода наблюдения средний уровень ПСA составил всего лишь 0,5 нг/мл. Таким образом, безрецидивная выживаемость равнялась 94%.

Еще одна работа, с включением 55 больных локализованным РПЖ (Т1с-Т2с), касающаяся Кибер-ножа, была опубликована в 2011 г. (таблица 2).

Таблица 2. Распределение больных раком предстательной железы по стадии (ТNM), дифференцировки опухоли и степени прогноза

Однако в данном исследовании токсичность второй степени встречалась чаще, а токсичность третьей степени (те реакции, которые заставляют прибегать к интервенции) наблюдалась реже.

Радиочастотная абляция (РЧА) – пока является экспери ментальным методом лечения РПЖ (рисунок 3). Мы рекомендуем его применение только в эксперименте и только в крупных центрах. В 2005 г. опубликовано исследование, в котором участвовали 11 больных, которым проводили РЧА предстательной железы трансперитонеально. Период наблюдения составил 20 месяцев. Были получены неплохие результаты – у 90% пациентов было отмечено снижение уровня PSA более чем на 50%. Более чем у 50% больных биопсия через 1 год показала отрицательные результаты.
Однако, были получены неудовлетворительные результаты по числу осложнений (Shariat S. et al., 2005), которые были обусловлены трудностями контроля температуры вне зоны воздействия. Сомнительные онкологические результаты, высокий риск осложнений сдерживают наше отношение
к этому методу у больных РПЖ, хотя, вероятно, его изучение продолжится.

Ключевые слова : рак предстательной железы, отсроченное лечение, ФДТ, Кибер-нож.
Keywords: prostate cancer, scrining of prostate cancer, prostatectomy, brachytherapy, delayed treatment, photodynamic therapy, CyberKnife.

Attachment	Size
	693.59 KB