Клиренс лекарственных средств (Cl). Выведение лекарственных средств

6823 0

Клиренс лекарственного вещества

Это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать дозовый режим при длительном лечении. Чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном со-стоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность составляет 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = Сl × Ссредн, (1.1)

где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, Сl - суммарный клиренс, а Ссредн - средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя концентрация препарата в сыворотке крови, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса - он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка - доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемого за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:

Сl = Vm / (Кm + С), (1.2)

где Km - концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm - максимальная скорость элиминации, С - концентрация препарата в сыворотке крови.

Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме крови. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биоло-гической жидкости.

Сl = скорость элиминации / С. (1.3)

Если клиренс постоянный, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма крови или цельная кровь), полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Этот показатель можно рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а также определить клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например в плазме крови) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.

Сlпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl, (1.4)

где Сlпоч - почечный клиренс, Сlпеч - печеночный клиренс, Сlпр - клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводятся с калом, потом, слюной).

В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.

Сl = Доза / AUC. (1.5)

Например. Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме крови. В стационарном состоянии клиренс для плазмы крови и цельной крови выглядит следующим образом:

Сlп / Сlк = Ск / Сп = 1 + Ht × [Сэ / Сп - 1], (1.6)

где Сlп - клиренс для плазмы крови, Сlк - клиренс для цельной крови, Сп - концентрация препарата в плазме крови, Ск - концентрация препарата в цельной крови, Сэ - концентрация препарата в эритроцитах, Ht - гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы крови на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме крови.


А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Ограниченная доступность пролактина человека препятствует ши­роким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м 2 в 1 мин или около Уз таковой СТГ . Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролак­тина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения ме­таболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции

В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пере­садки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую об­ласть организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосу­дов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.

Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуля­ция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компо­ненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролак­тина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и се­крецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокринными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повыша­ется секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки .

Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7-5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых бе­ременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сно­шения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролакти­на во время сна, начинающееся через 60-90 мин после засыпа­ния. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение все­го периода сна, что обусловливает максимальное содержание гор­мона в плазме через 5-8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина проис­ходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7- 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.

Таблица 7-5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина

Стимулирующие Угнетающие
Физиологические
Беременность Кормление грудью Раздражение соска молочной железы Половое сношение (только у жен­щин) Физическая работа Сон Стресс
Фармакологические
Гипогликемия Гормоны: эстрогены ТРГ Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические антагонисты (фенотиазины, бутирофеноны) средства, снижающие содержание катехоламинов и ингибиторы их синтеза (резерпин, a-метилдофа) предшественники серотонина (5-ОТ) агонисты ГАМК (муспимол) антагонисты Нз-репепторов гистамина (пиметидин) опиаты и др. (морфин, аналоги энкефалина) Гипергликемия 1 Гормоны: глюкокортикоиды тироксин Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические агонисты (L-дофа, апоморфин, дофамин, бром криптин) антагонисты серотонина (метизер-гид)
Патологические
Хроническая почечная недостаточ­ность Цирроз печени Гипотиреоз

1 Эффект наблюдается не всегда

На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заклю­чаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2-3 дней. Глюкокортикоиды сни­жают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гор­монов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавля­ется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первич­ным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некото­рых - и галакторея.

Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью . Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, на­пример L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипо­физ, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соединений тесно коррелируют с их антипсихотической активностью , хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и ре­зерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.

G-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение про­лактина . Влияние гистамина на секрецию пролактина изу­чено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролакти­на, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера . Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реак­ции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические меха­низмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина .

Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производи­мых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, на­блюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрес­сорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.

У 65% больных с хронической почечной недостаточностью, на­ходящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, при­чем у женщин при этом часто развивается галакторея .

У таких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но по­вышается скорость его секреции, что свидетельствует о наруше­нии в системе обратной связи . Пересадка почки обычно со­провождается нормализацией уровня пролактина.

Клиренс (от англ. clearence — очищение) – это выраженное в миллилитрах количество плазмы крови, которое при прохождении через почки очищается от какого-либо вещества в течение минуты. Понятие клиренса, или очищения, служит для того, чтобы количественно охарактеризовать закономерности выведения различных веществ с мочой. Величину клиренса легко рассчитать, измерив концентрацию данного вещества в плазме крови и в моче по формуле:

где C – клиренс (мл/мин), U – концентрация вещества в моче; V – минутный диурез (мл/мин), P – концентрация исследуемого вещества в плазме крови.

Почки человека вырабатывают в минуту фильтрат из 120 мл плазмы, поэтому если величина клиренса какого-либо вещества меньше этой величины, значит оно реабсорбируется, т.е. всасывается из фильтрата. Наоборот, увеличение величины клиренса свидетельствует о секреции этого вещества в просвет нефрона.

Таким образом, величина клубочковой фильтрации равна клиренсу вещества, которое не реабсорбируется и не секретируется в канальцах нефрона. Таким веществом является креатинин , который имеет максимально высокий клиренс из известных эндогенных веществ. По механизму, в результате которого вещества оказываются в моче, их можно разделить на несколько групп:

1. фильтруемые – попадают в мочу главным образом в результате фильтрации в клубочках (креатинин, мочевина, инулин и д.р.);

2. реабсорбируемые и секретируемые – главным образом электролиты, выведение которых подвержено физиологической регуляции;

3. секретируемые – некоторые органические кислоты и основания, попадающие в моче в основном путём секреции в проксимальном канальце нефрона;

4. продуцируемые в почках (аммиак, некоторые ферменты и т.д.);

5. реабсорбируемые — вещества, которые в норме практически полностью реабсорбируются из ультрафильтрата в проксимальных канальцах (сахар, аминокислоты и д.р.).

Вещества первых четырёх групп, согласно традиции, называют беспороговыми , поскольку их присутствие в моче не связано с определённой концентрацией в крови. Вещества пятой группы именуются пороговыми , поскольку при неповреждённых почках они появляются в моче лишь тогда, когда концентрация их в крови превышает определённую величину – порог, который обусловлен функциональными возможностями механизмов реабсорбции. Эта группа веществ имеет большое значение для медицинской практики, поскольку, как правило, обнаружение порогового вещества служит признаком заболевания.

Каждой из перечисленных выше групп содержащихся в моче веществ свойственен определённый диапазон величин клиренса. Для первой группы фильтруемых веществ он в целом соответствует величине клубочковой фильтрации. Для второй группы клиренс не постоянен, так как зависит от физиологического состояния организма. У третьей группы клиренс всегда больше величины фильтрации и может приближаться к размеру почечного кровотока. К веществам четвёртой группы понятие клиренса неприменимо, поскольку в плазме их нет. Вещества пятой группы в моче здоровых людей отсутствуют, поэтому их клиренс практически равен нулю.

Источники информации:

  • Руководство по клинической лабораторной диагностике. под ред.. В.В.Меньшикова.-М.:Медицина,1982 г.

Клиренс почечный К., характеризующий выделительную функцию почек, напр. К. мочевины, креатинина, инулина.

Большой медицинский словарь . 2000 .

Смотреть что такое "клиренс почечный" в других словарях:

    Клиренс почечный - – характеризует скорость почечной экскреции того или иного вещества из крови, напр., мочевины, креатинина и др. веществ …

    Очистка, количественное определение скорости, с которой почки удаляют продукты жизнедеятельности из крови. Выражается объемом плазмы, который может быть полностью очищен от какого либо вещества за единицу времени (например, клиренс креатинина).… … Медицинские термины

    КЛИРЕНС, КЛИРЕНС ПОЧЕЧНЫЙ - (renal clearance) очистка, количественное определение скорости, с которой почки удаляют продукты жизнедеятельности из крови. Выражается объемом плазмы, который может быть полностью очищен от какого либо вещества за единицу времени (например,… … Толковый словарь по медицине

    У этого термина существуют и другие значения, см. Клиренс. Клиренс (англ. clearance очищение) или коэффициент очищения показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации,… … Википедия

    I Клиренс в медицине (англ. clearance очищение: синоним коэффициент очищения) показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма от какого либо вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме и… … Медицинская энциклопедия

    Клиренс - – объём плазмы крови, который полностью очищается почками от к. либо вещества в течение 1 мин в процессе химических превращений перераспределения или выделения из организма; вычисляют по формуле как отношение концентрации его в моче, умноженное… … Словарь терминов по физиологии сельскохозяйственных животных

    - (renes) парный экскреторный и инкреторный орган, выполняющий посредством функции мочеобразования регуляцию химического гомеостаза организма. АНАТОМО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ОЧЕРК Почки расположены в забрюшинном пространстве (Забрюшинное пространство) на… … Медицинская энциклопедия

    Статья инструкция. Текст данной статьи практически полностью повторяет инструкцию по применению лекарственного средства, предоставляемую его производителем. Это нарушает правило о недопустимости инструкций в энциклопедических статьях. Кроме того … Википедия

    Действующее вещество ›› Ибандроновая кислота* (Ibandronic acid*) Латинское название Bondronat АТХ: ›› M05BA06 Ибандроновая кислота Фармакологическая группа: Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани Нозологическая классификация (МКБ 10)… … Словарь медицинских препаратов

    Insulin Созданное компьютером изображение: шесть молекул инсулина ассоциированы в гексамер (видны три симметричные оси). Молекулы удерживают вместе остатки гисти … Википедия

Клиренс – показатель коэффициента или скорости очищения биологических жидкостей, тканей организма от веществ, перерождаемых в процессе биотрансформации, уровня перераспределения и выведения из организма человека. Таким образом, почечный клиренс – нормативный показатель, характеризующий выделительную функцию почек. Различается клиренс мочевины, креатинина, инулина, цистатина C.

Механизмы выделения почек и их характерные особенности

  1. Фильтрация. Определяется кровотоком, способностью органов поддерживать функции фильтрации. Большинство препаратов имеет низкий показатель молекулярной массы, поэтому обладает высокой степенью фильтрации от плазмы в клубочках. Нормативный показатель инсулина СКФ 125-130 мл/мин.
  2. Активная секреция. Канальцы почек оснащены двумя системами, выделяющими препараты: для органических кислот и органических оснований. Обе системы работают методом активной транспортировки против градиента концентрации. Определение показателя базируется на выявлении максимальной скорости секреции и общим объемом мочи. Нормативный показатель фильтрации и полной секреции соответствует почечному клиренсу плазменного типа (650 л/мин).
  3. Реабсорбция. Процесс продолжается по всему почечному каналу и зависит от полярности лекарственных средств. Реабсорбции подвержены неполярные и липофильные медикаменты, показатель определяется первичной величиной pH и ионизацией средств. Стандартное значение 130-650 мл/мин, предполагается наличие фильтрации, выделения и частичной повторной реабсорбции лекарственных средств.

На почечный клиренс влияет масса факторов:

  1. употребление нескольких лекарственных препаратов;
  2. почечная недостаточность;
  3. высокий уровень содержания лекарственных соединений в крови;
  4. гломерулонефрит – воспаление почечных клубочков, отвечающих за фильтрацию и абсорбцию лекарственных средств;
  5. снижение уровня содержания сывороточного белка, связывающего медикаментозные препараты;
  6. увеличение уровня свободной фракции средств лекарственного свойства в плазме;
  7. скорость почечного кровотока;
  8. объем выделяемой мочи;
  9. показатель максимальной скорости работы секреторных функций.

Зависимость уровня выделительной особенности от физико-химических показателей медикаментов


Разделяется несколько признаков зависимости:

  1. Общие:
  • полярные – не реабсорбируются;
  • неполярные – реабсорбируются;
  • ионные – секретируются;
  • неионные – не подвергаются секреторной функции.

При исследовании выделяются следующие характеристики клиренса:

  1. Вещества неполярного неионогенного типа подвержены фильтрации в несвязанных формах, подвержены реабсорбции, не секретируются. Уровень выделения медикаментов показывается в низкой градации и определяется объемом выделяемой мочи, несвязанной фракцией лекарства в крови.
  2. Полярные вещества неионогенного типа подвержены фильтрации только в несвязанной форме, не подвергаются реабсорбции, секретированию. Уровень клиренса определяется динамикой протекания гломерулярной фильтрации.
  3. Неполярные в неионной форме ионизированные в моче вещества активно подвергаются фильтрации, реабсорбции, секреции. Норматив клиренса определяется несвязанной в крови фракцией лекарственных препаратов, той же фракцией ионизированной в моче и общим объемом урины.
  4. Вещества полярные неионизированного вида ионизированные в урине фильтруются, не реабсорбируются, активно секретируются. Клиренс почек выявляется по скорости гломерулярной фильтрации, почечного кровотока и показателем скорости секреции по максимальным данным.

Изменение почечного клиренса лекарственных средств: что влияет?

Что касается факторов, оказывающих воздействие на почечный клиренс, то их несколько:

  • Скорость взаимодействия почечной секреции, трансформации средств биохимического типа, ферментативные индукционные явления;
  • Патологии почек: деструкция кровотока, поражения острого, хронического порядка, длительные динамические заболевания органов;
  • Заболевания почек: циррозы первичного/алкогольного типа, гепатиты, гепатомы;
  • Патологии ЖКТ, эндокринной системы;
  • Отсутствие в организме ферментов ацетилирования, индивидуальная непереносимость препаратов.

Клиренс – очень важный параметр, обязательный для выяснения при любых почечных патологиях. Он необходим для подбора правильного лечения, обеспечения лучшего терапевтического эффекта и минимизации побочных воздействий лекарственных препаратов.

Важно! Обычно измерения включены в большинство стандартных биохимических анализов, однако иногда для пациентов с больными почками назначается отдельный анализ определяющий клиренс креатинина, для чего нужна суточная порция мочи и плазмы.