6823 0
Клиренс лекарственного вещества
Это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать дозовый режим при длительном лечении. Чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном со-стоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность составляет 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.
Скорость поступления = Сl × Ссредн, (1.1)
где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, Сl - суммарный клиренс, а Ссредн - средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя концентрация препарата в сыворотке крови, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.
Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса - он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка - доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемого за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:
Сl = Vm / (Кm + С), (1.2)
где Km - концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm - максимальная скорость элиминации, С - концентрация препарата в сыворотке крови.
Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме крови. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биоло-гической жидкости.
Сl = скорость элиминации / С. (1.3)
Если клиренс постоянный, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма крови или цельная кровь), полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Этот показатель можно рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а также определить клиренс свободного препарата.
Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например в плазме крови) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.
Сlпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl, (1.4)
где Сlпоч - почечный клиренс, Сlпеч - печеночный клиренс, Сlпр - клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводятся с калом, потом, слюной).
В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.
Сl = Доза / AUC. (1.5)
Например. Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме крови. В стационарном состоянии клиренс для плазмы крови и цельной крови выглядит следующим образом:
Сlп / Сlк = Ск / Сп = 1 + Ht × [Сэ / Сп - 1], (1.6)
где Сlп - клиренс для плазмы крови, Сlк - клиренс для цельной крови, Сп - концентрация препарата в плазме крови, Ск - концентрация препарата в цельной крови, Сэ - концентрация препарата в эритроцитах, Ht - гематокрит.
Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы крови на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме крови.
А.П. Викторов "Клиническая фармакология"
Ограниченная доступность пролактина человека препятствует широким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м 2 в 1 мин или около Уз таковой СТГ . Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролактина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения метаболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции
В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пересадки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую область организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосудов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.
Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуляция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компоненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролактина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и секрецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокринными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повышается секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки .
Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7-5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых беременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сношения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролактина во время сна, начинающееся через 60-90 мин после засыпания. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение всего периода сна, что обусловливает максимальное содержание гормона в плазме через 5-8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина происходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7- 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.
Таблица 7-5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина
Стимулирующие | Угнетающие | |
Физиологические | ||
Беременность Кормление грудью Раздражение соска молочной железы Половое сношение (только у женщин) Физическая работа Сон Стресс | ||
Фармакологические | ||
Гипогликемия Гормоны: эстрогены ТРГ Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические антагонисты (фенотиазины, бутирофеноны) средства, снижающие содержание катехоламинов и ингибиторы их синтеза (резерпин, a-метилдофа) предшественники серотонина (5-ОТ) агонисты ГАМК (муспимол) антагонисты Нз-репепторов гистамина (пиметидин) опиаты и др. (морфин, аналоги энкефалина) | Гипергликемия 1 Гормоны: глюкокортикоиды тироксин Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические агонисты (L-дофа, апоморфин, дофамин, бром криптин) антагонисты серотонина (метизер-гид) | |
Патологические | ||
Хроническая почечная недостаточность Цирроз печени Гипотиреоз | ||
1 Эффект наблюдается не всегда
На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заключаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2-3 дней. Глюкокортикоиды снижают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гормонов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавляется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первичным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некоторых - и галакторея.
Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью . Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, например L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипофиз, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соединений тесно коррелируют с их антипсихотической активностью , хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и резерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.
G-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение пролактина . Влияние гистамина на секрецию пролактина изучено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролактина, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера . Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реакции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические механизмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина .
Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производимых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, наблюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрессорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.
У 65% больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, причем у женщин при этом часто развивается галакторея .
У таких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но повышается скорость его секреции, что свидетельствует о нарушении в системе обратной связи . Пересадка почки обычно сопровождается нормализацией уровня пролактина.
Клиренс (от англ. clearence — очищение) – это выраженное в миллилитрах количество плазмы крови, которое при прохождении через почки очищается от какого-либо вещества в течение минуты. Понятие клиренса, или очищения, служит для того, чтобы количественно охарактеризовать закономерности выведения различных веществ с мочой. Величину клиренса легко рассчитать, измерив концентрацию данного вещества в плазме крови и в моче по формуле:
где C – клиренс (мл/мин), U – концентрация вещества в моче; V – минутный диурез (мл/мин), P – концентрация исследуемого вещества в плазме крови.
Почки человека вырабатывают в минуту фильтрат из 120 мл плазмы, поэтому если величина клиренса какого-либо вещества меньше этой величины, значит оно реабсорбируется, т.е. всасывается из фильтрата. Наоборот, увеличение величины клиренса свидетельствует о секреции этого вещества в просвет нефрона.
Таким образом, величина клубочковой фильтрации равна клиренсу вещества, которое не реабсорбируется и не секретируется в канальцах нефрона. Таким веществом является креатинин , который имеет максимально высокий клиренс из известных эндогенных веществ. По механизму, в результате которого вещества оказываются в моче, их можно разделить на несколько групп:
1. фильтруемые – попадают в мочу главным образом в результате фильтрации в клубочках (креатинин, мочевина, инулин и д.р.);
2. реабсорбируемые и секретируемые – главным образом электролиты, выведение которых подвержено физиологической регуляции;
3. секретируемые – некоторые органические кислоты и основания, попадающие в моче в основном путём секреции в проксимальном канальце нефрона;
4. продуцируемые в почках (аммиак, некоторые ферменты и т.д.);
5. реабсорбируемые — вещества, которые в норме практически полностью реабсорбируются из ультрафильтрата в проксимальных канальцах (сахар, аминокислоты и д.р.).
Вещества первых четырёх групп, согласно традиции, называют беспороговыми , поскольку их присутствие в моче не связано с определённой концентрацией в крови. Вещества пятой группы именуются пороговыми , поскольку при неповреждённых почках они появляются в моче лишь тогда, когда концентрация их в крови превышает определённую величину – порог, который обусловлен функциональными возможностями механизмов реабсорбции. Эта группа веществ имеет большое значение для медицинской практики, поскольку, как правило, обнаружение порогового вещества служит признаком заболевания.
Каждой из перечисленных выше групп содержащихся в моче веществ свойственен определённый диапазон величин клиренса. Для первой группы фильтруемых веществ он в целом соответствует величине клубочковой фильтрации. Для второй группы клиренс не постоянен, так как зависит от физиологического состояния организма. У третьей группы клиренс всегда больше величины фильтрации и может приближаться к размеру почечного кровотока. К веществам четвёртой группы понятие клиренса неприменимо, поскольку в плазме их нет. Вещества пятой группы в моче здоровых людей отсутствуют, поэтому их клиренс практически равен нулю.
Источники информации:
- Руководство по клинической лабораторной диагностике. под ред.. В.В.Меньшикова.-М.:Медицина,1982 г.
Клиренс почечный
К., характеризующий выделительную функцию почек, напр. К. мочевины, креатинина, инулина.
Большой медицинский словарь . 2000 .
Смотреть что такое "клиренс почечный" в других словарях:
Клиренс почечный - – характеризует скорость почечной экскреции того или иного вещества из крови, напр., мочевины, креатинина и др. веществ …
Очистка, количественное определение скорости, с которой почки удаляют продукты жизнедеятельности из крови. Выражается объемом плазмы, который может быть полностью очищен от какого либо вещества за единицу времени (например, клиренс креатинина).… … Медицинские термины
КЛИРЕНС, КЛИРЕНС ПОЧЕЧНЫЙ - (renal clearance) очистка, количественное определение скорости, с которой почки удаляют продукты жизнедеятельности из крови. Выражается объемом плазмы, который может быть полностью очищен от какого либо вещества за единицу времени (например,… … Толковый словарь по медицине
У этого термина существуют и другие значения, см. Клиренс. Клиренс (англ. clearance очищение) или коэффициент очищения показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации,… … Википедия
I Клиренс в медицине (англ. clearance очищение: синоним коэффициент очищения) показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма от какого либо вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме и… … Медицинская энциклопедия
Клиренс - – объём плазмы крови, который полностью очищается почками от к. либо вещества в течение 1 мин в процессе химических превращений перераспределения или выделения из организма; вычисляют по формуле как отношение концентрации его в моче, умноженное… … Словарь терминов по физиологии сельскохозяйственных животных
- (renes) парный экскреторный и инкреторный орган, выполняющий посредством функции мочеобразования регуляцию химического гомеостаза организма. АНАТОМО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ОЧЕРК Почки расположены в забрюшинном пространстве (Забрюшинное пространство) на… … Медицинская энциклопедия
Статья инструкция. Текст данной статьи практически полностью повторяет инструкцию по применению лекарственного средства, предоставляемую его производителем. Это нарушает правило о недопустимости инструкций в энциклопедических статьях. Кроме того … Википедия
Действующее вещество ›› Ибандроновая кислота* (Ibandronic acid*) Латинское название Bondronat АТХ: ›› M05BA06 Ибандроновая кислота Фармакологическая группа: Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани Нозологическая классификация (МКБ 10)… … Словарь медицинских препаратов
Insulin Созданное компьютером изображение: шесть молекул инсулина ассоциированы в гексамер (видны три симметричные оси). Молекулы удерживают вместе остатки гисти … Википедия
Клиренс – показатель коэффициента или скорости очищения биологических жидкостей, тканей организма от веществ, перерождаемых в процессе биотрансформации, уровня перераспределения и выведения из организма человека. Таким образом, почечный клиренс – нормативный показатель, характеризующий выделительную функцию почек. Различается клиренс мочевины, креатинина, инулина, цистатина C.
Механизмы выделения почек и их характерные особенности
- Фильтрация. Определяется кровотоком, способностью органов поддерживать функции фильтрации. Большинство препаратов имеет низкий показатель молекулярной массы, поэтому обладает высокой степенью фильтрации от плазмы в клубочках. Нормативный показатель инсулина СКФ 125-130 мл/мин.
- Активная секреция. Канальцы почек оснащены двумя системами, выделяющими препараты: для органических кислот и органических оснований. Обе системы работают методом активной транспортировки против градиента концентрации. Определение показателя базируется на выявлении максимальной скорости секреции и общим объемом мочи. Нормативный показатель фильтрации и полной секреции соответствует почечному клиренсу плазменного типа (650 л/мин).
- Реабсорбция. Процесс продолжается по всему почечному каналу и зависит от полярности лекарственных средств. Реабсорбции подвержены неполярные и липофильные медикаменты, показатель определяется первичной величиной pH и ионизацией средств. Стандартное значение 130-650 мл/мин, предполагается наличие фильтрации, выделения и частичной повторной реабсорбции лекарственных средств.
На почечный клиренс влияет масса факторов:
- употребление нескольких лекарственных препаратов;
- почечная недостаточность;
- высокий уровень содержания лекарственных соединений в крови;
- гломерулонефрит – воспаление почечных клубочков, отвечающих за фильтрацию и абсорбцию лекарственных средств;
- снижение уровня содержания сывороточного белка, связывающего медикаментозные препараты;
- увеличение уровня свободной фракции средств лекарственного свойства в плазме;
- скорость почечного кровотока;
- объем выделяемой мочи;
- показатель максимальной скорости работы секреторных функций.
Зависимость уровня выделительной особенности от физико-химических показателей медикаментов
![](https://i0.wp.com/lecheniepochki.ru/wp-content/uploads/2017/05/2-221-700x525.jpg)
Разделяется несколько признаков зависимости:
- Общие:
- полярные – не реабсорбируются;
- неполярные – реабсорбируются;
- ионные – секретируются;
- неионные – не подвергаются секреторной функции.
При исследовании выделяются следующие характеристики клиренса:
- Вещества неполярного неионогенного типа подвержены фильтрации в несвязанных формах, подвержены реабсорбции, не секретируются. Уровень выделения медикаментов показывается в низкой градации и определяется объемом выделяемой мочи, несвязанной фракцией лекарства в крови.
- Полярные вещества неионогенного типа подвержены фильтрации только в несвязанной форме, не подвергаются реабсорбции, секретированию. Уровень клиренса определяется динамикой протекания гломерулярной фильтрации.
- Неполярные в неионной форме ионизированные в моче вещества активно подвергаются фильтрации, реабсорбции, секреции. Норматив клиренса определяется несвязанной в крови фракцией лекарственных препаратов, той же фракцией ионизированной в моче и общим объемом урины.
- Вещества полярные неионизированного вида ионизированные в урине фильтруются, не реабсорбируются, активно секретируются. Клиренс почек выявляется по скорости гломерулярной фильтрации, почечного кровотока и показателем скорости секреции по максимальным данным.
Изменение почечного клиренса лекарственных средств: что влияет?
Что касается факторов, оказывающих воздействие на почечный клиренс, то их несколько:
- Скорость взаимодействия почечной секреции, трансформации средств биохимического типа, ферментативные индукционные явления;
- Патологии почек: деструкция кровотока, поражения острого, хронического порядка, длительные динамические заболевания органов;
- Заболевания почек: циррозы первичного/алкогольного типа, гепатиты, гепатомы;
- Патологии ЖКТ, эндокринной системы;
- Отсутствие в организме ферментов ацетилирования, индивидуальная непереносимость препаратов.
Клиренс – очень важный параметр, обязательный для выяснения при любых почечных патологиях. Он необходим для подбора правильного лечения, обеспечения лучшего терапевтического эффекта и минимизации побочных воздействий лекарственных препаратов.
Важно! Обычно измерения включены в большинство стандартных биохимических анализов, однако иногда для пациентов с больными почками назначается отдельный анализ определяющий клиренс креатинина, для чего нужна суточная порция мочи и плазмы.