Химическое строение и свойства. Злокачественная анемия (болезнь Аддисона - Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Дороти Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его пространственную конфигурацию с помощью метода рентгено-структурного анализа.
Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла -
Кобальта. Кобальт связан координационной связью с четырьмя атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимида-зола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру с перпендикулярно расположенным к ней нук-леотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название Кобаламин.
Метаболизм. Содержащийся в пище витамин В|2 в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными клетками слизистой желудка белком - гликопротеином, получившим название внутреннего фактора Касла. Одна молекула этого белка избирательно связывает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комплекс взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза. Затем витамин освобождается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания кобаламина не происходит.
Цианкобаламин, Используемый в медицинской практике, в энтеро-цитах превращается в Оксикобаламин, Являющийся транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками: Транскобаламином I (р-глобулин с молекулярной массой - 120000) и Транскобаламином И ((3-глобулин с молекулярной массой 35000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин I служит своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикоба-ламин превращается в свои коферментные формы: Метилкобаламин (метил-В]2) идезоксиаденозинкобаламин(д-аденозин-В12). Кофермен-ты с током крови разносятся по всем тканям организма
Выводится из организма витамин с мочой.
Биохимические функции. К Настоящему времени известно ~ 15 различных В12-регулируемых реакций, но только две из них протекают в клетках млекопитающих - синтез метионина из гомоцистеина (явно
Не удовлетворяющий потребностям организма) и изомеризация D-ме-тилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти реакции.
1. В первой реакции Участвует Метил-В12, Являющийся Кофермен том метионинсинтазы (гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с 5-метил-ТГФК на гомоцистеин с обра зованием метионина:
При уменьшении содержания в диете витамина В12 синтез метио-нина метионинсинтазой снижается, но поскольку при полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем падение активности метионинсинтазы приводит к накоплению 5-метил-ТГФК (см. схему), который образуется при восстановлении 5,10-метилен-ТГФК, т. е. исчерпывается пул других коферментов ТГФК. Таким образом, даже при условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит - уменьшается содержание формил - и метиленпроизводных ТГФК. Как раз эти производные, а точнее, приносимые ими одно-углеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил название Секвестрация Пула ТГФК.
Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи между двумя витаминами - фолиевой кислотой и кобаламином. Не удивительна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците какого-либо из них.
В середине 90-х годов появились сообщения о существовании тесной связи между дефицитом фолата и увеличением степени риска инфаркта миокарда; при этом индивидуальный риск сердечного приступа связан с ненормально высоким уровнем сывороточного гомо-цистеина. Объясняется это тем, что у фолатдефицитных индивидуумов повышенный уровень кофакторов ТГФК Лимитирует метаболический поток через метионинсинтазную реакцию с последующей аккумуляцией гомоцистеина - субстрата этого фермента. Предполагается, что гомоцистеин является метаболитом, ответственным за повреждение сердца, хотя механизм его токсичного действия не известен.
2. Вторая реакция Требует участия другой коферментной формы витамина - Д-аденозин-В12. Кофермент Входит в состав Метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании про-пионил-КоА (реакция рассматривается на с. 50).
Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропиониол-SKoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейци-на, метионина и серина.
Гиповитаминоз. Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более - при голодании. Особое значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.
Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисона - Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемым при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.
Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В12. Однако если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже отмечалось, при недостаточности витамина В12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (секвестируется), создающую функциональный дефицит ее коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В12.
Анемия при врожденном дефекте образования внутреннего фактора Касла. При этом нарушается всасывание витамина. В крови его концентрация значительно снижается. Эффективно парентеральное введение препаратов витамина.
Мегалобластическая анемия при нарушении всасывания витамина В12 в кишечнике. Нарушение обусловлено врожденным дефектом механизма высвобождения витамина в кровоток и связывания его с транскор-тином (транскобаламином II). Интересно, что всасывание липидов и углеводов при этом не нарушено. Характерны стойкая протеинурия и увеличение экскреции аминокислот (валина, изолейцина, треонина и метионина).
Анемия, обусловленная врожденным дефектом транскобаламинов. При отсутствии в крови транскобаламина II развивается тяжелая анемия с первых недель жизни ребенка. Терапевтический эффект достигается введением мегадоз витамина В12, в 1000 раз превышающих физиологическую. Очевидно, при таких концентрациях кобаламина транспортную функцию берут на себя другие белки.
Врожденные метилмалонатацидемии. При этой патологии отмечается высокий уровень метилмалоновой кислоты и повышенная экскреция ее с мочой. Метилмалонатацидемия может вызываться как недостаточным поступлением с пищей витамина Вр, так и врожденным нарушением его метаболизма.
Врожденная метилмалонатацидемия проявляется в первый год жизни ребенка упорной рвотой, кетоацидозом, нейтропенией и тромбо-цитопенией, задержкой психомоторного развития, сниженной сопротивляемостью к инфекционным заболеваниям. Мегалобласты в крови тем не менее обычно не обнаруживаются. Диагноз ставится на основании определения высокой концентрации метилмалоновой кислоты в моче, плазме крови или спинномозговой жидкости; уровень витамина в крови остается нормальным, что указывает на врожденный дефект его утилизации (но не всасывания). Заболевание носит выраженный семейный характер.
Метаболические нарушения при метилмалонатацидемии могут затрагивать разные аспекты функции кобаламинов, а именно:
Может быть нарушено образование Коферментнои Формы Витамина - дезоксиаденозин-кобаламина, вследствие чего затрудняется превращение метил малонил-КоА в сукцинил-КоА и ме-тилмалоновая кислота в избыточном количестве появляется в крови.
Может нарушаться образование Апофермента Метилмалонил-КоА-мутазы, что также блокирует превращение мегилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.
Сочетанный дефект Может затрагивать обе коферментные формы витамина - метил-В12 и д-аденозин-В1Г Это сопровождается дополнительными метаболическими расстройствами, т. е. помимо нарушения обмена метилмалоновой кислоты блокируется также биосинтез метионина из гомоцистеина, следствием чего являются гомоцистинурия и снижение содержания метионина в крови и тканях. В крови обнаруживаются мегалобласты, отмечаются дегенеративные изменения в нервной ткани.
Накопление метилмалоновой кислоты и Метилмолоныл- Ко А Тормозит синтез присущих клетке жирных кислот. Использование ацилсин-тазой метилмалонил-КоА (вместо Малонил-КоА) Приводит к появлению жирных кислот необычной структуры с разветвленной цепью; кроме того, накопление в тканях Пропыоныл-КоА (предшественника не используемого метил малонил-КоА) приводит к увеличению образо-
Вания жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Все это нарушает биосинтез сложных липидов в нервной ткани, приводит к ее демиэлинизации и развитию соответствующих тяжелых неврологических синдромов.
Лечение заключается в снижении доли принимаемого с пищей белка (либо диеты с низким содержанием изолейцина, треонина и метио-нина) и дополнительным назначении гомоцистеина и холина, а также высоких доз кобаламина.
Гипервитаминоз. Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.
Оценка обеспеченности организма витамином В12. Для этой пели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парентерального введения меченного по кобальту витамина В12.
Суточная потребность - Пищевые источники. Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина - печень, мясо (в нем кобаламина в 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пиши не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается Вр-дефицитная анемия.
Суточная потребность - 3 мкг.
Противоанемические средства включают препараты железа, группу витамина В12, фолиевую кислоту, эритропоэтины.
Препараты железа – основа заместительной терапии дефицита железа при лечении анемического синдрома (бледность, утомляемость, одышка, тахикардия, головная боль).
Используют две группы этих препаратов – содержащие двухвалентное и трехвалентное железо.
В связи с тем, что большинство препаратов двухвалентного железа хорошо всасывается в кишечнике, обычно их назначают внутрь.
При этом всасывается не более 10–12% содержащегося в них железа. При дефиците железа показатель всасываемости возрастает в 3 раза. Повышению биодоступности железа способствует присутствие аскорбиновой и янтарной кислот, фруктозы, цистеина и др., а также использование в ряде препаратов специальных матриц, замедляющих высвобождение железа в кишечнике.
Всасывание железа может уменьшаться под влиянием некоторых содержащихся в пище веществ (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.), а также при одновременном применении ряда лекарств (тетрациклины, Алмагель®, Фосфалюгель, препараты кальция, Левомицетин, пеницилламин и др.). Они не влияют на всасывание трехвалентного железа.
Оптимальная суточная доза для препаратов железа должна соответствовать необходимой суточной дозе двухвалентного железа, составляющей для детей до 3 лет 5–8 мг/кг в сутки, старше 3 лет – 100–120 мг в сутки, взрослых – 200 мг в сутки. Применение меньших доз препаратов не дает адекватного клинического эффекта.
Двухвалентное железо очень часто входит в состав комплексных витаминных препаратов. Однако доза железа в этом случае незначительна, поэтому они не могут быть использованы для лечения железодефицитных состояний.
Железа сульфат входит в состав препарата Сорбифер дурулес (табл., покр. обол.): содержит 320 мг железа сульфата, что соответствует 100 мг Fe2+. Тардиферон (габл. ретард, покр. обол.) содержит 256,3 мг железа сульфата, что соответствует 80 мг Fe2+. Гемофер пролонгатум: драже содержит 325 мг железа сульфата, что соответствует 105 мг Fe2+. Фсрроградумет: табл., покр. обол., 105 мг (содержит 105 мг железа сульфата). Фенюльс: капе, (содержит 150 мг железа сульфата).
Железа сульфат в сочетании с аскорбиновой кислотой входит в состав препарата Ферроплекс; драже (содержит 50 мг железа сульфата, что соответствует 10 мг Fc2+). Препарат применяется у детей. Такой же состав у препарата Фенюльс 100.
Железа (III) гидроксид полимальтозат входит в состав препарата Фср- рум лек; табл., 100 мг (содержит 100 мг Fe3+); сироп д/приема внутрь (флак.), 50 мг/5 мл, 100 мл (5 мл содержат 50 мг Fe3+). Фенюльс комплекс содержит железа (III) гидроксид полимальтозат 50 мг/мл.
Показания для пероральных препаратов железа – железодефицитная анемия, профилактика недостаточности железа.
Противопоказания: гиперчувствительность, гемосидероз, гемолитическая анемия, талассемия, сидероахрестическая анемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит.
Побочные эффекты препаратов железа при приеме внутрь: анорексия, металлический вкус во рту, чувство переполнения желудка, давления в эпигастрии, тошнота, рвота, запор, коричневатое окрашивание зубов, темное окрашивание ката.
Препараты железа несовместимы с препаратами, содержащими 5Я-группу; приводят к снижению всасывания ципрофлоксацина, тетрациклинов (интервал между приемом железа сульфата и этих препаратов должен составлять не менее 2 ч). Соли и оксиды магния, алюминия и кальция нарушают всасывание препаратов железа.
Парентерально препараты железа назначают только по специальным показаниям: патология кишечника с нарушением всасывания (тяжелые энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишечника и др.); абсолютная непереносимость препаратов железа при приеме внутрь (тошнота, рвота), не позволяющая продолжать дальнейшее лечение; необходимость быстрого насыщения организма железом, когда больным с железодефицитной анемией планируют оперативные вмешательства; лечение эритропоэтином, когда резко, но на короткое время (2–3 ч после введения эритропоэтина) возрастает потребность в железе в связи с его активным потреблением эритроцитами.
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс содержит Венофер® (р-р для внутривенного введения (амп.), 100 мг/5 мл). Вводят препарат внутривенно очень медленно; режим дозирования определяют индивидуально, и он зависит от степени дефицита железа, средняя разовая доза составляет в первый день 50 мг, максимальная суточная доза для взрослых – 200 мг, для детей с массой тела до 5 кг – 25 мг в сутки, 5–10 кг – 50 мг в сутки. Железа гидроксид олигоизомальтозат (Монофер), железа гидроксид декстран (КосмоФер), железа карбоксимальтозат (Феринжект®).
Взрослым не следует парентерально вводить более 100 мг железа в сутки, у детей в зависимости от возраста высшая суточная доза составляет 25–50 мг. Парентеральные препараты железа требуют тщательного соблюдения правил их введения. Предварительно препарат растворяют в изотоническом растворе NaCl. Кратность применения препарата обычно составляет 1–3 раза в педелю.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать реакции:
- местные (флебиты, венозный спазм, потемнение кожи в месте инъекции, постинъекционные абсцессы);
- общие (артериальная гипотензия, загрудинные боли, парестезии, боли в мышцах, артралгии, лихорадка и др.).
Постепенно при продолжающемся лечении возможно развитие гемосидероза.
Контроль эффективности терапии является обязательным компонентом рационального применения железосодержащих препаратов.
В первые дни лечения проводится оценка субъективных ощущений, на 5–8-й день обязательно определение ретикулоцитарного криза (2–10-кратное увеличением числа ретикулоцитов по сравнению с исходным значением). Отсутствие ретикулоцитарного криза свидетельствует либо об ошибочном назначении препарата, либо о неадекватной дозе. На 3-й неделе – определение прироста НЬ и числа эритроцитов. Нормализация уровня НЬ, исчезновение гипохромии происходят обычно к концу первого месяца лечения (при адекватных дозах препаратов). Однако с целью насыщения депо железа рекомендуется применение половинной дозы железосодержащих препаратов (около 100 мг Fe2+ в сутки) на протяжении еще 4–8 нед.
Возможно образование осадка при неправильном хранении, необходимо проверять ампулы перед инъекцией. С осторожностью применять при хронических заболеваниях печени и почек; возможно применение во время беременности.
Фармацевтически несовместимы с другими лекарственными средствами.
Противопоказания: гиперчувствительность, гемосидероз, анемия, не связанная с дефицитом железа, коронарная недостаточность, АГ, острый гломерулонефрит, пиелонефрит, гепатит, печеночная и (или) почечная недостаточность.
Цианокобаламин (витамин В12) р-р д/ин., обладает высокой биологической активностью, необходим для нормального кроветворения и функции иммунной системы. Витамин В12 в тесном взаимодействии с витамином С и фолиевой кислотой участвует в белковом, жировом и углеводном обмене. Биохимические реакции, протекающие в организме с участием витамина В12 и фолиевой кислоты, представлены на рис. 5.2.
Рис. 5.2. Биохимические реакции, протекающих в организме с участием витамина В 12 и фолиевой кислоты
Цианокобаламин назначают при В12-дефицитной анемии. Противопоказания: гиперчувствительность, острая тромбоэмболия, эритремия, эритроцитоз. Побочные эффекты: психическое возбуждение, боли в области сердца, тахикардия, аллергические реакции; при применении в высоких дозах – гиперкоагуляция, нарушение пуринового обмена.
При стенокардии применять с осторожностью и в меньших дозах.
Несовместим (в одном шприце) с тиамина бромидом, рибофлавином.
Фолиевая кислота (Фолиевой кислоты табл., 0,001 г (Россия); табл., 1 мг). Показания: макроцитарная гиперхромная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты. Противопоказания: гиперчувствительность. Побочные эффекты: аллергические реакции. Предостережения: назначение фолатов при В12-дефицитной анемии может вызвать ретикулоцитарный криз, резко ухудшить состояние больного, но никогда не приводит к коррекции анемии и к устранению неврологических нарушений, поэтому лечение при неясной мегалобластной анемии и отсутствии достаточной информации начинают с назначения витамина В12.
При одновременном приеме фолиевой кислоты с противоэпилетическими средствами (Дифенин, Примидон, Фенобарбитал) возможно взаимное снижение клинической эффективности препаратов. С лечебной целью назначают взрослым 5 мг в сутки, детям – в меньших дозах в зависимости от возраста, продолжительность курса лечения 20–30 дней; для профилактики дефицита фолиевой кислоты в организме суточная доза составляет 20–50 мкг, в период беременности и лактации – 300 мкг.
Эпоэтин бета (Рекормон®) – рекомбинантный препарат, идентичный эритропоэтину человека. После внутривенного или подкожного введения увеличивает число эритроцитов, уровень гемоглобина, стимулирует эри- тропоэз. Показания: анемия хронических заболеваний (почечная у больных, находящихся на гемодиализе, у онкологических больных). Противопоказания: гиперчувствительность, детский возраст (до 2 лет), беременность, кормление грудью. Побочные эффекты: повышение ЛД, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, слабость, спутанность сознания, тонико-клонические судороги, тромбозы, прогрессирование атеросклероза сосудов). Необходимо еженедельно контролировать АД и проводить общий анализ крови, контролировать функцию печени, содержание калия и фосфатов в крови. Действие усиливают препараты железа, фолиевая кислота и цианокобаламин.
Комбинированные препараты. Сочетание препаратов железа с фолиевой кислотой: железа фумарат + фолиевая кислота (Ферретаб® комп., Гино- Тардифсрон®) или железа сульфат + серин + фолиевая кислота (Актифер- рин композитум) применяется для лечения железодефицитной анемии с сопутствующим дефицитом фолиевой кислоты и в состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью организма в этих веществах, в том числе при беременности. Это относится и к сочетанию железа гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (Мальтофер фол).
Сочетание железа сульфат + фолиевая кислота + цианокобаламин (Ферро-Фольгамма®) применяется при сочетанных железо-фолиево-В,2 - дефицитных анемиях, вызванных хроническими кровопотерями (желудочное, кишечное кровотечение, кровотечение из мочевого пузыря, геморроидальных узлов, менометроррагии), а также при хроническом алкоколизме, инфекциях, приеме противосудорожных препаратов и пероральных контрацептивных препаратов, при анемии во время беременности и кормлении грудью.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ.
Антианемические средства применяют для усиления гемопоэза и устранения качественных нарушений эритропоэза.
Анемии могут развиваться в результате недостаточности различных гемопоэтических факторов:
ü железа (железодефицитные анемии);
ü некоторых витаминов (В12-дефицитная, фолиеводефицитная, Е-дефицитная);
ü белков (белководефицитная).
Помимо этого очень значительна роль наследственных нарушений эритропоэза, недостаточности меди и магния. Различают гипохромные и гиперхромные анемии. Гиперхромные анемии возникают при дефиците витаминов группы В (фолиевой кислоты - Вс и цианокобаламина - В12). Все остальные анемии - гипохромные. Частота анемий высока, особенно среди беременных.
АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
Чаще всего гипохромные анемии - железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:
Недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка;
Плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);
Избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);
Повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).
Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негиминовой структуры. Геминовые ферменты: - гемо- и миоглобин;
Цитохромы (Р-450);
Пероксидазы;
Каталазы.
Негеминовые ферменты: - сукцинатдегидрогеназа;
Ацетил-КоА-дегидрогеназа;
НАДН-дегидрогеназа др.
При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы),а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг).
Железо всасывается в два этапа:
I этап: железо захватывается клетками слизистой.Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой.
II этап: транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь. В крови железо окисляется до трехвалентного, связывается с трансферрином.
Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок и тем больше его емкость и способность связывать железо. Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения (костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).
Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты, назначаемые как внутрь, так и в инъекциях.
Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного железа, т.к. оно лучше всасывается и меньше раздражает слизистую.
В свою очередь препараты, назначаемые внутрь подразделяют на:
1. Органические препараты железа:
Лактат железа; - феррокаль;
Гемостимулин; - ферроплекс;
Конферон; - ферроцерон;
Сироп алоэ с железом; - феррамид.
2. Неорганические препараты железа:
Сульфат закисного железа;
Хлорид железа;
Карбонат железа.
Самым доступным и дешевым препаратом является препарат СУЛЬФАТА ЗАКИСНОГО ЖЕЛЕЗА (Ferrosi sulfas; таб. по 0,2 (60 мг железа)) и порошки в желатиновых капсулах по 0,5 (200 мг железа)). В данном препарате - высокая концентрация чистого железа.
Помимо этого препарата существует еще много других. ЛАКТАТ ЖЕЛЕЗА (Ferri lactas; в желатиновых капсулах по 0,1- 0,5 (1,0 - 190 мг железа)).
СИРОП АЛОЭ С ЖЕЛЕЗОМ (во флаконах по 100 мл) содержит 20% раствор хлорида закисного железа, лимонную кислоту, сок алоэ. Используется по одной чайной ложке на прием в четверти стакана воды. Среди нежелательных эффектов при приеме этого препарата часты диспепсии.
ФЕРРОКАЛЬ (Ferrocallum; комбинированный официнальный препарат, содержащий в одной таблетке 0,2 закисного жлеза, 0,1 кальция фруктозодифосфата и церебролецитина). Препарат назначается три раза в день.
ФЕРРОПЛЕКС - драже, содержащее сульфат железа и аскорбиновую кислоту. Последняя резко повышает всасывание железа.
Препарат ФЕФОЛ представляет комбинацию железа с фолиевой кислотой.
Более современными считаются препараты пролонгированного действия (ТАРДИФЕРОН, ФЕРРО - ГРАДУМЕТ), изготовленные по особой технологии на инертной пластической губкообразной субстанции, из которой происходит постепенное освобождение железа.
Препаратов много, можно использовать любой, но необходимо помнить, что терапевтический эффект развивается не сразу, а через 3-4 недели приема лекарства. Часто требуется проведение повторных курсов. Это означает, что побочные эффекты, прежде всего, связаны с раздражающим действием ионов железа на слизистую ЖКТ (понос, тошнота). У 10% больных развиваются запоры так как двухвалентное железо связывает сероводород, который является естественным раздражителем ЖКТ. Отмечается окрашивание зубов. Возможны отравления, особенно у детей (капсулы сладкие, цветные).
Клиника отравления препаратами железа:
1) рвота, понос (каловые массы приобретают черный цвет);
2) падает АД, появляется тахикардия;
3) развивается ацидоз, шок, гипоксия, гастроэнтероколит.
Борьба с ацидозом - промывание желудка (3% раствором соды). Существует антидот, представляющий собой комплексон. Это ДЕФЕРОКСАМИН (десфераль), который используется также при хроническим отравлении алюминием. Его назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно капельно по 60 мг/кг в сутки. Внутрь назначается 5-10 грамм. Если нет этого препарата, то можно назначить ТЕТАЦИН-КАЛЬЦИЙ в/в капельно.
Только в самых тяжелых случаях гипохромной анемии, при нарушении всасывания железа прибегают к препаратам для парентерального введения.
ФЕРКОВЕН (Fercovenum) вводится внутривенно, содержит двухвалентное железо и кобальт. При введении препарат вызывает боль по ходу вены, возможны тромбозы и тромбофлебиты, могут появиться боли за грудиной, гиперемия лица. препарат очень токсичен.
ФЕРРУМ-ЛЕК (Ferrum-lec; в амп. по 2 и 5 мл) - зарубежный препарат для внутримышечного и внутривенного введения с содержанием 100 мг трехвалентного железа в комплексе с мальтозой. В ампулах для внутривенного введения содержится 100 мг железа сахарата. Препарат для внутримышечных инъекций нельзя использовать для внутривенного введения.
При назначении препарата в вену, введение препарата должно осуществляться медленно, предварительно содержимое ампулы необходимо развести в 10 мл изотонического раствора.
При лечении больных с гипехромными анемиями используют препараты витаминов:
Витамин В12 (цианокобаламина);
Витамин Вс (фолиевая кислота).
Цианокобаламин синтезируется в организме микрофлорой кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей. В печени витамин В12 превращается в коэнзим кобамамид, который входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту.
Тем самым витамин В12:
1) активизирует процессы кроветворения;
2) активизирует регенерацию тканей; Кобамамид в свою очередь необходим для образования дезоксирибозы и способствует:
3) синтезу ДНК;
4) завершению синтеза эритроцитов;
5) поддержанию активности сульфгидрильных групп в глутатионе, защищающем эритроциты от гемолиза;
6) улучшению синтеза миелина.
Для усвоения поступающего с пищей витамина В12 нужен в желудке внутренний фактор Кастла. При его отсутствии в крови появляются незрелые эритроциты - мегалобласты.
Препарат витамина В12 ЦИАНОКОБАЛАМИН (Сianocobalaminum; вып. в амп. по 1 мл 0,003%, 0,01%, 0,02% и 0,05% раствора) - средство заместительной терапии, вводят его парентерально. В своей структуре препарат имеет группы циана и кобальта.
Препарат показан:
Ø при злокачественных мегалобластических анемиях Аддисона-Бирмера и после резекции желудка, кишечника;
Ø при дифилоботриозе у детей;
Ø при терминальном илеите;
Ø при дивертикулезе, спру, целиакии;
Ø при длительных кишечных инфекциях;
Ø при лечении гипотрофий недоношенных детей;
Ø при радикулитах (улучшает синтез миелина);
Ø при гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина, препятствующего образованию жира в гепатоцитах);
Ø при невритах, параличах.
Применяется при гиперхромных анемиях и фолиевая кислота (витамин Вс).Основной ее источник - микрофлора кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат; яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит под влиянием редуктаз, активируемых витамином В12,аскорбиновой кислотой и биотином.
Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток быстро пролиферирующих тканей - кроветворной и слизистой оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой - агранулоцитоз и алейкия.
Показания к применению :
a) обязательно вместе с цианокобаламином при мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера;
b) при беременности и лактации;
c) при лечении больных с железодефицитными анемиями, так как фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и включения его в гемоглобин;
d) при ненаследственных лейкопениях, агранулоцитозах, некоторых тромбоцитопениях;
e) при назначении больным средств, которые угнетают кишечную флору, синтезирующую этот витамин (антибиотики, сульфаниламиды), а также средств, стимулирующих обезвреживающую функцию печени (противоэпилептические средства: дифенин, фенобарбитал);
f) детям при лечении гипотрофий (белоксинтезирующая функция);
g) при лечении больных язвенной болезнью (регенераторная функция).
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ
Стимуляторы лейкопоэза назначаются при различных видах лейкопений, агранулоцитозе (при лучевых поражениях,тяжелых инфекционных заболеваниях) и противопоказаны при злокачественных процессах кроветворной системы.
НУКЛЕИНАТ НАТРИЯ (выпускается в виде порошков. Назначается по 0,5-0,6 три раза в день после еды. Курс лечения 10 дней. Стимулирует лейкопоэз, повышает активность фагоцитов, увеличивает резистентность организма. Практически нет побочных эффектов.
ПЕНТОКСИЛ (в таблетках по 0,2). МЕТИЛУРАЦИЛ (порошки, таблетки по 0,5, свечи с метилурацилом по 0,5, 10% метилурациловая мазь 25,0). Пентоксил и метилурацил относятся к производным пиридина. Препараты обладают анаболической и антикатаболической активностью. Они ускоряют процессы регенерации, заживления ран, стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты. Важен тот факт, что соединения этого ряда стимулируют эритро-, но особенно лейкопоэз, что является основанием для отнесения этих препаратов в группу стимуляторов лейкопоэза.
Препараты показаны:
При агранулоцитарной ангине;
При токсических алейкиях;
При лейкопении в результате химио- и лучевой терапии онкобольных;
При вяло заживающих ранах, язвах, ожогах, переломах костей;
При язве желудка и двенадцатиперстной кишки;
При инфекционных заболеваниях, протекающих с нейтропенией и угнетением фагоцитоза, при легких формах лейкопений.
Пентоксил не применяют местно вследствие его раздражающего действия. Более современное средство относится к средствам, получаемым с помощью рекомбинантной технологии.
В этом плане лучшим средством стимулирующим различные ростки гемопоэза, является препарат МОЛГРАМОСТИМ (Molgramostimum) или ЛЕЙКОМАКС. Это рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, активизирующий зрелые миелоидные клетки,стимулирующий пролиферацию и дифференцировку клеток предшественников кроветворной системы. Препарат приводит к повышению содержания гранулоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов. После однократного введения лейкомакса это действие проявляется через 4 часа и достигает пика через 6-12 часов. Лейкомакс усиливает фагоцитоз нейтрофилов.
Препарат используется для профилактики и коррекции нейтропении:
У больных, получающих миелосупрессивную терапию (онкология);
У больных с апластической анемией;
У больных после трансплантации костного мозга;
У больных с различными инфекциями, включая ВИЧ-инфекцию;
При лечении ганцикловиром больных с цитомегаловирусным ретинитом.
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Cердечные гликозиды (СГ) - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.
Препараты данной группы обладают определенным достоинством:
Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и, вместе с тем, эффективную деятельность сердца.
Вследствие этого оправдано применение этих средств для лечения больных с сердечной недостаточностью различной этиологии.
К растениям, содержащим сердечные гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки.
Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.
В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из следующих растений этого рода:
Наперстянка пурпурная (красная), Digitalis purpurea.
Сердечный гликозид - дигитоксин.
Наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).
Кроме того, сердечные гликозиды могут быть получены из других растений:
Из семян африканской многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или -К соответственно);
Из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;
Из горицвета весеннего (Adonis vernalis) получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др.) История открытия сердечных гликозидов связана с именем английского ботаника, физиолога и практического врача Withering, который впервые описал использование наперстянки для лечения больных с отеками.
Боткин называл наперстяночную траву "одним из ценнейших, имеющихся в распоряжении врача лекарственных средств".
В 1865 году Е.П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце. В 1983 году Н.А. Бубнов впервые обратил внимание врачей на горицвет весенний.
В настоящее время чаще всего используют химически чистые, выделенные из растений препараты сердечных гликозидов.
Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом.
Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.
Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).
Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.
Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.
Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).
При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.
По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.
1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.
2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.
3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.
Чем более полярна молекула сердечных гликозидов,тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а, значит, плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.
Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.
Неполярные сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).
Относительно полярные сердечные гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.
Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов) Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта:
I. Систолическое действие сердечных гликозидов.
Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том,что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза.
Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматического ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования (саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно,имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.
II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.
Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта: под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.
Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.
В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.
Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.
III. Отрицательное дромотропное действие.
Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.
В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).
Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.
В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.
IV. Отрицательное батмотропное действие.
В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.
При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.
У здорового человека под влиянием терапевтических доз СГ описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т.п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием СГ в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:
Прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;
Восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);
Происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;
Уменьшается объем циркулирующей крови.
В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.
Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.
ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:
ü строфантин практически не всасывается из кишечника;
ü дигоксин и целанид всасывается на 30%;
ü дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:
ü полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально;
ü неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь;
ü относительно полярные - энтерально и парентерально.
В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).
Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) средств.
Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).
Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.
Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1,5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.
Длительность эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.
За сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:
Строфантина и конваллятоксина - 45-60%;
Дигоксина и целанида - 30-33%;
Дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.
Большая часть введенной дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.
Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.
Показания к применению:
1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др.)
2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).
3. Сердечные гликозиды назначают при некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.
4. С профилактической целью сердечные гликозиды применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т.д.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ.
Каждый из препаратов группы СГ имеет определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики препарата.
В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea).
ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб.по 0,0001 и ректальные суппозитории по 0,15 мг) - гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D.purpurea, D.lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.
В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно - около 8-10% в течение суток, следовательно, обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.
Показания к применению:
1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина!
2. Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.
При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.
Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).
В практике используют не только высокоочищенные препараты СГ, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом, используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.
При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов СГ используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД).
Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции: один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.
Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D.lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0,25 мг, амп. по 1 мл 0,025% раствора, "Гедеон Рихтер", Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:
1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;
2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1,5-2 часа, при внутривенном введении - 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении – через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.
3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме.
Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.
Показания к применению:
1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).
2.Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т.д. (в таблетках).
3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).
4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).
В целом дигоксин - препарат средней скорости и средней продолжительности действия.
ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) - очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой.
Выпускается целанид в таблетках по 0,00025 и ампулах по 1 мл 0,02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.
СТРОФАНТИН (Strophanthinum;ампулы по 1 мл 0,025% раствора)
Полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).
Строфантин практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.
Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее кратко действующий сердечный гликозид.
Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.
Показания к применению:
1. Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;
2. Тяжелые формы хронической сердечной недостаточности (II-III степени).
Строфантин назначают по 0,5-1,0 мл внутривенно, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят, как правило, 1 раз в сутки.
Из отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0,06% раствора), содержащий сумму гликозидов.
Коргликон очень близок к строфантину, но уступает последнему побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект, а также, более выраженный вагусный эффект. Препарат назначают при:
Острой и хронической сердечной недостаточности II и III степеней;
При сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;
Для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.
Перечисленные выше препараты сердечных гликозидов при парентеральном использовании необходимо вводить внутривенно, так как они обладают резким раздражающим действием.
Аккумулированные растворы гликозидов (строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%).
Использование концентрированных растворов глюкозы (20-40%) не целесообразно, так как они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному. Эти концентрированные растворы могут оказать повреждающее действие на эндотелий сосудов, способствовать их тромбированию, повысить осмотическое давление плазмы, затруднить поступление препаратов в ткани. Медленное введение является обязательным, что указывается в рецепте.
ПРЕПАРАТЫ ГОРИЦВЕТА Трава горицвета весеннего (Herba Adonis Vernalis) - черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.
По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект
Они обладают успокаивающим действием на ЦНС.
Показания к применению:
1. Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.
2. Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).
Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).
Частная терапевтическая фармакология 215
В03. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В03А. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
Физиологическая роль железа в организме человека
Основной функцией железа в организме является перенос кислорода и участие в окислительно-восстановительных процессах (с помощью десятков железосодержащих ферментов). Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов. Кроме эритроцитов, много железа находится в клетках мозга. Железо играет важную роль в процессах выделения энергии, в ферментативных реакциях, в обеспечении иммунных функций, в метаболизме холестерина.
В организм человека железо поступает алиментарным путем. Пищевые продукты животного происхождения содержат железо в легко усваиваемой форме. Некоторые растительные продукты также богаты железом, однако его усвоение организмом происходит труднее. Считается, что организм усваивает до 35 % «животного» железа. Больше всего его в говядине, говяжьей печени, рыбе (тунец), тыкве, устрицах, овсяной крупе, какао, горохе, листовой зелени, пивных дрожжах, инжире и изюме.
В организме взрослого человека содержится около 3–5 г железа; 2/3 его входит в состав гемоглобина. Оптимальная интенсивность поступления железа в организм человека составляет 10–20 мг/сут. Дефицит железа может развиться, если поступление в организм будет менее 1 мг/сут. Порог токсичности железа для человека составляет
200 мг/сут.
Классификации препаратов железа
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ В03 Антианемические средства В03А Препараты железа
В02АА Железа 2 + препараты для перорального назначения В03АА02 Железа фумарат В03АА03 Железа глюконат В03АА07 Железа сульфат
В03АВ Железа 3 + препараты для перорального назначения В03АВ05 Железа полиизомальтозат В03АВ09 Железа протеинсукцинилат
В03АС Железа 3 + препараты для парентерального назначения В03АС01 Декстриферон В03АС02 Железа оксида сахарин
В03АС06 Железа 3 + гидроксид декстран В03АД Препараты железа в комбинации с фолиевой кислотой
216 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Классификация по химической структуре
В клинической практике используют также классификацию препаратов железа по химической структуре:
– Соли железа (двухвалентного – чаще, и трехвалентного – очень редко):
сульфат (ферроплекс, феррокаль, ферроградумет, тардиферон, сорбифер);
глюконат (ферронал);
хлорид (гемофер);
фумарат (хеферол);
аскорбинат;
лактат.
– Комплексы трехвалентного железа с белками и сахарами (комплекс полимальтозы с гидроксидом железа – мальтофер, ферлатум, феррум лек).
– Комбинированные препараты:
с солями меди и марганца – тотема;
с фолиевой кислотой – гино-тардиферон, ферро-фольгамма;
с аскорбиновой кислотой – сорбифер-дурулес, ферроплекс.
Классификация по способу введения препаратов железа
– Препараты железа для приема внутрь.
– Препараты железа для парентерального введения (комплекс декстрана с гидроксидом железа (III).
Фармакокинетика
Обмен железа в организме человека включает следующие процессы:
1. Всасывание в кишечнике
Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки. В кишечнике человека из пищи всасывается примерно 1– 2 мг железа в сутки. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.
2. Транспорт к тканям (трансферрин)
Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком – плазматическим белком трансферрином, который является JЗ-глобулином, синтезирующимся в печени. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250–400 мг железа на 100 мл. Это так
Частная терапевтическая фармакология 217
называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ЖССС). В норме трансферрин насыщен железом на 20–45 %.
3. Утилизация тканями (миоглобин, гем, негемовые ферменты)
Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями.
4. Депонирование (ферритин, гемосидерин)
В молекуле ферритина железо локализируется внутри протеиновой оболочки (апоферритина), которая может поглощать Fe2+ и окислять его до Fe3+ . Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Гемосидерин является деградированной формой ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако, по мере увеличения его количества увеличивается его часть в виде гемосидерина.
5. Экскреция и потери
Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, кожей, волосами, ногтями не зависят от пола и составляют 1–2 мг/сут.; у женщин с метроррагиями – 2– 3 мг/сут. Суточная потребность в железе для мужчин составляет 10 мг, для женщин – 20 мг, в период беременности, родов, лактации суточная потребность увеличивается до 30 мг.
Эффекты применения препаратов железа
Эффекты применения препаратов железа оцениваются по показателям гемограммы:
– ретикулоцитоз (максимальный в первую неделю) – показатель стимуляции железом эритроидного ростка красного костного мозга;
– увеличение количества эритроцитов;
– повышение уровня гемоглобина крови;
– увеличение цветного показателя крови.
Показания к применению
– Железодефицитная анемия (ЖДА):
снижение железа сыворотки крови меньше 14,3 мкмоль/л;
снижение гемоглобина менее 100 г/л;
эритроцитов менее 4,0×10 12 /л.
– Острые и хронические тяжелые инфекционные заболевания (большой расход железа на нейтрализацию токсинов, фиксацию железа в области воспаления, фагоцитоз железа).
218 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Особенности применения
Существует два показателя при выборе дозы (табл. 1) препарата: общее содержание соли железа и содержание свободного железа. Например, гемостимулин содержит 240 мг соли железа, а свободного железа – только 50 мг; ферроплекс – 50 мг соли, свободного железа – 10 мг. При назначении препаратов железа доза рассчитывается не по солевому составу, а по содержаниею свободного железа.
Минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг. Оптимальной суточной дозой является 150–200 мг. Оптимальная доза хорошо переносится, можно увеличить ее до 300–400 мг (максимальная пероральная доза). Дальнейшее увеличение дозы к положительному эффекту не приводит, поскольку всасывание не увеличивается. Терапевтический диапазон доз железа составляет 100– 400 мг. Выбор зависит от индивидуальной переносимости железа, тяжести анемии. Обычно суточная доза делится на 3–4 приема. При назначении высоких доз (более 200 мг) целесообразно делить их на 6–8 приемов, поскольку считается, что переносимость высоких доз улучшается при дробном приеме. Чтобы улучшить переносимость и улучшить всасывание препаратов железа, за час до приема препаратов железа рекомендуется принимать панкреатин, фестал и другие ферментные препараты. Если при приеме железа до еды появляются диспепсические расстройства, его можно назначать через 2 часа после еды.
Лечение железодефицитных анемий всегда начинают с приема железа. Только при особых показаниях переводят на парентеральный прием. Результаты лечения оценивают по изменению содержания ретикулоцитов. Считается, что ретикулоцитарный криз появляется на 3–7 сутки от начала лечения препаратами железа. Содержание ретикулоцитов может при этом возрастать до 10–20 ‰. Максимальная ретикулоцитарная реакция наступает на 7–10 сутки от начала лечения. При правильном лечении прирост гемоглобина начинается с 5 суток. Отсутствие прироста в течение этого периода не свидетельствует о плохом усвоении. Нормальным считается прирост гемоглобина 1 % в сутки, или на 0,15 г/сут. Восстановление нормального уровня гемоглобина при правильном лечении должно состояться до 3–6 недель от его начала, а полная нормализация происходит через 2–3 месяца. Восстановление запаса железа наступает на 4–6 месяц от начала лечения, а курс лечения железодефицитной анемии должен составлять не менее 4–6 месяцев.
Если в течение месяца гемоглобин не имеет тенденции к восстановлению, надо проанализировать всю тактику лечения и сделать выводы.
После проведения курса лечения препаратами железа рекомендуют для закрепления эффекта повторять курсы 2–3 раза через полгода. В целом, процесс лечения анемии составляет около 2 лет.
Частная терапевтическая фармакология | ||||||
Таблица 1 |
||||||
Препараты железа для энтерального использования | ||||||
Комплексные препараты | ||||||
препараты | Название | |||||
Ферроплекс | ||||||
градумет | ||||||
Витамин С | ||||||
Сорбифер | ||||||
пролонгатум | ||||||
Актиферин | ||||||
(капсулы, капли, | ||||||
Ферумаксин | ||||||
Тардиферон | Витамин С | |||||
Мукопротеаза | ||||||
Витамин С | ||||||
Гинотардиферон | Мукопротеаза | |||||
Фолиевая кислота | ||||||
Витамин С | ||||||
Никотинамид | ||||||
Витамини группы В | ||||||
FeSO4 | ||||||
Пантотеновая | ||||||
Витамин С | ||||||
Никотинамид | ||||||
Витамини группы В | ||||||
Фолиевая кислота | ||||||
Карбонат | Глобиген | В12 , токоферол | ||||
(капсулы) | Натрия селенит | |||||
Цинка сульфат | ||||||
Гемоферон | Фолиевая кислота | |||||
В12 | ||||||
амонийного | ||||||
Ранферон-12 | Фолиевая кислота | |||||
(эликсир) | В12 , спирт этиловый | |||||
Ранферон-12 | Витамин С, В12 | |||||
Фолиевая кислота | ||||||
(капсулы) | ||||||
Сульфат цинка | ||||||
Гемсинерал ТД | В12 | |||||
Фолиевая кислота | ||||||
Глобирон Н | Фолиевая кислота | |||||
В12 , +В6 | ||||||
(капсулы) | ||||||
Докузат натрия | ||||||
Глюконат | Тотема (ампулы, | Меди глюконат | ||||
Марганца глюконат | ||||||
Гидрооксид | Глобирон | |||||
Глобиген | Фолиевая кислота | |||||
Мальтофер-фол | ||||||
полималь- | Мальтофер – Повышенное содержание железа в организме (гемолитическая анемия, гемохроматоз). – Нарушение усвоения железа – псевдожелезодефицит (апластическая анемия вследствие отравления свинцом, гипотиреоз, врожденная аномалия конституции и др.). – Анемии, вызванные дефицитом витамина В 12 (анемия Адиссона-Бирмера). – Гемобластозы. Относительные противопоказания: – Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, энтерит). – Хронические заболевания печени и почек. – Хронические воспалительные заболевания. Возможное побочное действие и симптомы передозировки Аллергические реакции. Осложнения, вызванные приемом препаратов железа, зачастую связаны с передозировкой и делятся на: – Острые: Связанные с энтеральным приемом: диспепсические расстройства (тошнота, рвота, запоры); коллаптоидное состояние (изменение проницаемости тканей при введении больших доз железа); коматозные состояния и смерть (особенно у детей); некроз слизистой оболочки кишечника при однократном назначении больших доз железа перорально; поражения печени. Связанные с парентеральным приемом: аллергические реакции: чаще лихорадка, флебиты, лимфаденит, возможны генерализованные реакции, вплоть до анафилактического шока; отмечаются, главным образом, при использовании декстран железа; сахарат железа не вызывает анафилактические реакции (DIAR – декстраниндуцированные анафилактические реакции), поскольку не содержит декстран; боли за грудиной (массивное поступление железа в органы кроветворения). Частная терапевтическая фармакология 221 покраснение шеи и лица; депигментация кожи при длительном применении; AВ-блокады. – Хронические: возникают при длительном чрезмерном введении железа – гемохроматоз (отложение железа в органах и тканях, прежде всего в печени и поджелудочной железе (фиброз, диабет)). При первых признаках острого или хронического отравления препаратами железа, необходимо прекратить введение препарата, а также назначить средства, которые выводят железо – катацин кальция, дисферал, дефероксамин. Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, етилендиаминтетрауксусная кислота (применяется как консервант). Такой же эффект при приеме вызывают препараты: магния, кальция, гидрооксида алюминия (антацид – снижает секрецию желудочного сока, который необходим для всасывания железа), а также антибиотики некоторых групп: тетрациклин, левомицетин и D-пени- циламин (образуют комплексные соединения, уменьшающие всасывание и антибиотиков и железа). Аскорбиновая, лимонная, янтарная, яблочная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид усиливают всасывание железа. | |||||
Антианемические средства (греч. anti- против + анемии ) - лекарственные средства, применяемые для лечения анемий.
Общепринятой классификации антианемических средств нет. Среди них условно различают препараты, нормализующие образование эритроцитов и гемоглобина, и препараты, препятствующие разрушению эритроцитов. К числу антианемических средств первой группы относят в первую очередь препараты двухвалентного (закисного) и трехвалентного (окисного) железа , нормализирующие эритропоэз и синтез гемоглобина. Из монокомпонентных препаратов железа, предназначенных для перорального применения, в качестве антианемических средств используют соли железа - сульфат, хлорид, фумарат, глюконат и др.; некоторые органические комплексные соединения - мальтофер (железо-гидроксид полимальтозный комплекс), ферроцирон (натриевая соль орто-карбоксибензоилферроцена) и др. Применяются также многочисленные комбинированные пероральные препараты, компонентами которых могут быть фолиевая кислота и (или) цианокобаламин; средства, улучшающие всасывание железа, - аскорбиновая кислота, хлористоводородная разведенная кислота, поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия; микроэлементы медь и марганец, участвующие в окислительно-восстановительных реакциях. Например, ферроплекс наряду с сульфатом железа содержит аскорбиновую кислоту, фефол-фолиевую кислоту. Пролонгированные препараты железа, как монокомпонентные (тардиферон, гемофер пролонгум и др.), так и комбинированные (гино-тардиферон, сорбифер дурулекс и др.) обеспечивают медленное высвобождение железа в желудочно-кишечном тракте, однократный прием их внутрь поддерживает терапевтическую концентрацию железа в крови в течение 12- 24 ч . К препаратам железа для парентерального применения относят фербитол, ферковен, феррум Лек и др., содержащие железо в форме сахарата, сорбитолового или мальтозного комплексов.
В качестве стимуляторов эритропоэза используют витаминные средства - цианокобаламин и фолиевую кислоту, а также анаболические стероиды (см. Анаболические средства ), лития соли , препарат кобальта коамид, а также человеческие рекомбинантные эритропоэтины - эпоэтины альфа и омега.
Группа антианемических средств , препятствующих разрушению эритроцитов, включает преднизолон, триамци-нолон, дексаметазон и другие препараты глюкокортикоидов (см. Кортикостероидные гормоны ), иммунодепрессивные средства, например меркаптопурин, азатиоприн, циклофосфан, хлорбутин и др. (см. Иммунокорригирующие средства , Противоопухолевые средства ), а также производные аминохинолина (хингамин и плаквенил), обладающие иммунодепрессивными свойствами (см. Противомалярийные средства ).
Препараты железа в современной медицинской практике применяют главным образом для лечения и профилактики железодефицитных анемий (ЖДА). Терапию таких анемий рекомендуется начинать с назначения препаратов железа, предназначенных для перорального применения. Предпочтение отдают тем из них, которые обеспечивают наиболее быстрый суточный прирост количества гемоглобина и эритроцитов и не вызывают при этом выраженных побочных эффектов. Препараты железа для парентерального введения целесообразно назначать в тех случаях, когда противопоказаны его препараты для перорального применения: при заболеваниях желудка и кишечника (например, при язвенной болезни, синдроме нарушенного всасывания, энтероколитах и др.), непереносимости или отсутствии эффекта от их введения.
При лечении ЖДА препаратами железа для перорального применения вначале их назначают в невысоких дозах для выяснения переносимости. При отсутствии реакции на введение пробных доз препаратов дозу увеличивают до максимально целесообразной, которая определяется количеством всасываемого из желудочно-кишечного тракта железа и способностью костного мозга его утилизировать. Хотя эти показатели индивидуальны, можно исходить из следующих общих закономерностей. В норме всасывается около 7-10% вводимого внутрь железа, при истощении его запасов (прелатентное и латентное железодефицитное состояние) - до 17%, а при железодефицитных анемиях - до 25%. Максимальное количество железа, включаемого в эритробласты и используемого для синтеза гемоглобина, составляет около 25-30 мг в сутки. Увеличение суточной дозы свыше 200 мг (в пересчете на элементарное железо) значительно повышает частоту и выраженность побочных реакций. В связи с этим наиболее целесообразно назначать 100-200 мг железа в сутки. Такие суточные дозы полностью обеспечивают потребность организма в железе для восстановления количества гемоглобина. При хорошей переносимости препарата его количество может быть увеличено до 300-400 мг (в пересчете на элементарное железо), но при этом скорость восстановления уровня гемоглобина не увеличивается, хотя общая продолжительность лечения сокращается.
Количество препарата, необходимое для всего курса лечения в каждом конкретном случае, рассчитывают с учетом содержания в препарате элементарного железа и степени анемии (согласно специальным инструкциям к препаратам). Обычно уровень гемоглобина восстанавливается в течении 15-30 дней.
Общая продолжительность лечения больных ЖДА определяется временем, необходимым для нормализации количества гемоглобина, уровня сывороточного железа и восстановления его запасов в организме. В связи с тем, что для восстановления запасов железа необходимо примерно 2-3 мес, лечение после нормализации содержания гемоглобина следует проводить еще около 2 мес. В случае продолжающейся хронической кровопотери, являющейся причиной дефицита железа, срок лечения увеличивают до 6 мес. и более. При этом препараты железа после окончания основного курса лечения назначают в поддерживающих дозах (30-60 мг в сутки).
Наибольший лечебный эффект и наименьшее побочное действие оказывают комбинированные препараты, содержащие сульфат железа и органические кислоты или сахара. Перспективным препаратом является мальтофер. Железо, включенное в состав полимальтозного комплекса, подвергается в желудочно-кишечном тракте активной абсорбции, степень которой определяется выраженностью дефицита железа и величины дозы препарата (чем она выше, тем слабее абсорбция). Невсосавшаяся часть железа выделяется с калом. Препарат относительно хорошо переносится, не обладает прооксидантными свойствами, что приводит к снижению окисления липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Может применяться у детей (в т.ч. новорожденных, недоношенных), а также в периоды беременности и лактации. Железосодержащие препараты пролонгированного действия позволяют в меньших дозах и при лучшей переносимости добиться большей утилизации железа. Однако подобные препараты могут применяться только у взрослых и детей старше 12 лет, за исключением специальных пролонгированных форм для детей - например бебе-тардиферона.
При приеме препаратов железа внутрь их побочное действие может проявляться ухудшением аппетита, металлическим вкусом во рту, тошнотой, рвотой, поносом, запором, окрашиванием кала в черный цвет, потемнением зубов (отложение на их поверхности сульфида железа), аллергическими реакциями. При появлении тошноты, рвоты, диареи, аллергических реакций лечение следует на время прекратить или уменьшить дозу препарата. Если это не помогает, рекомендуется заменить препарат. В случае непереносимости всех имеющихся в распоряжении врача соединений железа для перорального применения следует назначать препараты для парентерального введения. Дозу этих препаратов подбирают на основании определения дефицита железа (по специальным формулам).
Препараты железа для парентерального введения могут вызвать металлический вкус во рту, покраснение кожи, головную боль, головокружение, снижение АД, тахикардию, судороги, кожные аллергические реакции, анафилактический шок. В связи с этим при их использовании необходимо соблюдать осторожность и до начала лечения определять индивидуальную чувствительность пациента к назначаемому препарату путем его введения в малых (пробных) дозах.
Противопоказания к применению препаратов железа: гемохроматоз; анемии, не связанные с дефицитом железа, повышенная чувствительность к препаратам железа. Дополнительные противопоказания для парентерального применения: тяжелая коронарная недостаточность, артериальная гипертензия, аллергические заболевания кожи, легких и предрасположенность к ним, острый гломерулонефрит, активный пиелонефрит и гепатит, выраженные нарушения функции печени и почек. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, энтерите, язвенном колите. Не рекомендуется назначать препараты железа одновременно с антацидами, содержащими соли алюминия, магния, кальция (уменьшается всасывание железа), с тетрациклинами и пенициламином (ухудшается всасывание железа и этих препаратов).
Терапия препаратами железа должна проводиться под контролем за состоянием пациента и уровнем сывороточного железа. При острых отравлениях препаратами железа применяют дефероксамин (см. Железо , отравления).
Витаминные препараты цианокобаламин и фолиевую кислоту применяют при мегалобластных анемиях. Эти витамины необходимы для нормального биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. При их дефиците нарушается нормальное образование ДНК и РНК, а также кодируемых ими белков, что проявляется развитием эритропоэза мегалобластного типа. Витаминные препараты быстро нормализуют содержание гемоглобина. Одновременное назначение цианокобаламина и фолиевой кислоты целесообразно только при сочетанном дефиците этих витаминов, что встречается редко. В связи с этим при мегалобластных анемиях рекомендуется начинать лечение с назначения цианокобаламина. В некоторых случаях лечебный эффект цианокобаламина усиливается при сочетании его с глюкокортикоидами. Это обусловлено, по-видимому, тем, что глюкокортикоиды подавляют продукцию антител к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка или внутреннему фактору Касла и тем самым устраняют одну из причин развития дефицита цианокобаламина. При отдельных видах железорефрактерных анемий, развивающихся вследствие нарушения синтеза гема, лечебный эффект оказывают пиридоксин и пиридоксальфосфат.
Коамид способствует усвоению железа, стимулирует процессы его преобразования, в том числе синтез гемоглобина, увеличивает продукцию эритропоэтина почками. Применяется при ЖДА, гипопластических анемиях, при сидеробластных анемиях, резистентных к препаратам железа.
Рекомбинантные эритропоэтины человека - очищенные гликопротеины, стимулирующие эритропоэз. Синтезируются в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичны эритропоэтину человека, выделяемому из почки. Эпоэтины альфа и омега эффективны при анемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью. Их вводят парентерально в условиях стационара. Лечение проводят под контролем показателей гемоглобина, гематокритного числа, ферритина. Побочные эффекты: повышение АД, тахикардия, тромбозы, аллергические и иммунопатологические реакции. Противопоказания к применению: неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность, лактация. Безопасность применения препаратов в детском возрасте не установлена.
При гипопластических анемиях в качестве антианемических средств применяют преднизолон и другие препараты глюкокортикоидов, андрогенные препараты, анаболические стероиды, гормон роста (соматотропный гормон), коамид, препараты лития. Лечебный эффект глюкокортикоидов при таких анемиях развивается обычно в течение 1-2 нед. При отсутствии эффекта в эти сроки дальнейшее применение препаратов данной группы нецелесообразно. Механизм действия глюкокортикоидов при гипопластических анемиях объясняют их стимулирующим влиянием на выход эритроцитов из депо, удлинением срока их циркуляции в крови, а также действием препаратов на коммитированные стволовые клетки.
Андрогены и анаболические стероиды при анемиях усиливают продукцию эндогенного эритропоэтина, а также оказывают прямое действие на эритропоэтинреагирующие клетки. Общими побочными эффектами андрогенов и анаболических стероидов являются вирилизация, аменорея, аспермия, задержка натрия и воды и судороги. При пероральном применении эти препараты могут вызывать холестатическую желтуху. Все эти эффекты обратимы при отмене препарата или уменьшении дозы.
Противоанемическое действие препаратов лития связано, по-видимому, с повышением выработки колониестимулирующего фактора и влиянием на содержание цАМФ.
При гемолитических анемиях, развивающихся в результате аутоиммунных процессов, используют главным образом препараты с иммунодепрессивными свойствами. Наиболее быстро и эффективно при таких анемиях действуют глюкокортикоиды. При отсутствии лечебного эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии целесообразно назначение иммунодепрессантов из группы цитостатиков (меркаптопурина, азатиоприна, хлорбутина, циклофосфана под контролем показателей периферической крови и функции печени. Для поддерживающей иммунодепрессивной терапии можно использовать производные аминохинолина хингамин и плаквинил.
Заместительная терапия при анемиях в современной медицинской практике имеет ограниченное значение и наиболее оправдана при апластических анемиях. Для заместительной терапии рекомендуется эритроцитная масса.
При анемиях, развивающихся при воздействии прямых гемолизинов (мышьяковистого водорода, свинца, солей меди, бензола, токсинов гемолитического стрептококка, стафилококка и др.), применяют соответствующие антидоты или химиотерапевтические средства.
Основные антианемические средства (формы выпуска, применение) описаны ниже.
Гемостимулин - таблетки, содержащие железа закисного лактат 0,246 г, меди сульфат 0,005 г и крови пищевой сухой 0,123 г. Назначают взрослым по 1 таблетке 3 раза в день во время еды, запивая раствором разведенной хлористоводородной кислоты (10-15 капель на полстакана воды). Курс лечения - 3-5 нед. При возникновении диареи и рвоты препарат применять не рекомендуется.
Гино-тардиферон - таблетки ретард, в состав которых входят железа сульфат 256 мг (80 мг Fe ++), фолиевая кислота (0,35 мг ), аскорбиновая кислота (30 мг ), мукопротеоза (50 мг ). Применяют для профилактики и лечения ЖДА с дефицитом фолиевой кислоты, при скрытом дефиците железа с одновременным дефицитом фолиевой кислоты у женщин в период беременности. Назначают по 1-2 таблетки 1-2 раза в день.
Железа глюконат (апо-ферроглюконат) - таблетки, покрытые оболочкой, по 300 мг (33 мг Fe ++). Средняя терапевтическая доза при ЖДА у взрослых - 1,2-1,8 г /сут, профилактическая - 600 мг /сут (делится на 2-3 приема); для детей 6-12 лет - соответственно 300-900 и 300-600 мг /сут. Железа глюконат входит в состав комбинированного препарата «Тотема».
Железа сульфат (актиферрин и др.) - капсулы по 113, 85 мг (34,5 мг Fe ++); капли для приема внутрь во флаконах по 30 мл (в 1 мл или 18 каплях содержится 47,2 мг железа сульфата, 9,8 мг Fe ++); сироп во флаконах по 100 мл (в 5 мл 171 мг железа сульфата, 34 мг Fe ++). Назначают взрослым вначале по 1 капсуле 2-3 раза в сутки, затем при длительной поддерживающей терапии дозу уменьшают до 1 капсулы в сутки. Детям старше 6 лет дают по 1 капсуле в сутки. Детям до 6 лет препарат назначают в виде сиропа или капель, грудным детям только в виде капель. Средние дозы для детей первого года жизни - 10-15 капель 3 раза в сутки, 2-6 лет - 23-35 капель 3 раза в сутки или 5 мл сиропа на 12 кг массы тела в сутки.
Пролонгированные формы - гемофер пролонгатум (драже по 325 мг железа сульфата, 105 мг Fe ++), тардиферон (таблетки ретард по 256,3 мг железа сульфата, 80 мг Fe ++), бебе-тардиферон (драже по 34,5 мг железа сульфата, 12 мг Fe ++), ферроград, ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой, и фильм-таблетки по 525 мг железа сульфата, 105 мг Fe ++).
Комбинированные препараты, в состав которых входит сульфат железа, - гино-тардиферон, сорбифер дурулекс, ферроград С, ферроград фоллик, ферроплекс, фефол и др.
Железа фумарат (ферронат) - таблетки, покрытые оболочкой, по 200 мг ; суспензия для приема внутрь во флаконах по 100 мл (в 1 мл 30 мг железа фумарата, 10 мг элементарного железа). Взрослым назначают обычно по 1 таблетке 3 раза в сут, до 6 таблеток в сут. или по 10 мл суспензии 3-4 раза в сут. Не рекомендуется в I триместре беременности. Детям назначают в виде суспензии: до 2 лет - по 5 мл 1 раз в сут, 2-6 лет - по 5 мл 2 раза в сут, старше 6 лет - по 5 мл 3-4 раза в сутки.
Пролонгированный препарат - «Хеферол» (капсулы по 350 мг железа фумарата, 100 мг элементарного железа). Назначают взрослым и детям старше 12 лет по 1 капсуле в сутки (до 2 капсул в сутки в 1-2 приема).
Железа хлорид (гемофер) - капли для приема внутрь во флаконе по 10 мл (в 1 мл или 30 каплях 157 мг железа хлорида, 45 мг Fe ++). Применяется главным образом у детей. Средняя суточная терапевтическая доза - 4-6 мг/кг , профилактическая - 2 мг/кг (делят на 3-4 приема).
Конферон - капсулы, содержащие по 250 мг железа сульфата (50 мг Fe ++) и 35 мг диоктилсульфосукцината натрия. Средняя доза для взрослых и подростков - 1-2 капсулы 3 раза в сутки, для детей 3-6 лет - 1 капсула 2 раза в сутки, 7-12 лет - 1 капсула 3 раза в сутки.
Мальтофер - капли для приема внутрь во флаконах по 30 мл (в 1 мл 50 мг Fe +++ в форме железо-гидроксид полимальтозного комплекса). Суточные дозы препарата при клинически выраженной ЖДА, латентном дефиците железа и для профилактики ЖДА составляют: для детей до 1 года соответственно 10-20; 8-10 и 2-4 капли, 1 года - 12 лет - 20-40; 10-20 и 4-6 капель, для детей старше 12 лет и взрослых, в том числе женщин в период лактации - 40-120; 20-40 и 4-6 капель, для беременных женщин - 80-120; 40 и 20-40 капель. Курс лечения при клинически выраженной ЖДА 3-5 мес. (затем дозу уменьшают), при латентном дефиците железа - 1-2 мес. Недоношенным детям препарат назначают из расчета 1-2 капли/кг (2,5-5 мг Fe +++) в течение 3-5 мес. Мальтофер входит в состав комбинированного препарата «Мальмофер фол».
Мальтофер фол - жевательные таблетки, содержащие по 100 мг Fe +++ в форме железо-гидроксид полимальтозного комплекса и 350 мкг фолиевой кислоты. Применяют для лечения и профилактики ЖДА в периоды беременности и лактации. С лечебной целью назначают по 1 таблетке 2-3 раза в сутки до нормализации показателей гемоглобина периферической крови, затем по 1 таблетке в сутки до окончания беременности или лактации.
Сорбифер дурулекс - драже, содержащие по 320 мг железа сульфата (100 мг Fe ++) и 60 мг аскорбиновой кислоты. Взрослым и детям старше 12 лет рекомендуется по 1 драже 1-2 раза в сут. При ЖДА у женщин в I и II триместрах беременности дают по 1 драже в сут, в III триместре и в период лактации - по 1 драже 2 раза в сут. Не назначают детям до 12 лет.
Тотема - раствор для приема внутрь в ампулах по 10 мл (в 1 мл 5 мг железа глюконата, 70 мкг меди глюконата, 133 мкг марганца глюконата). Содержимое ампул растворяют в воде или любом напитке, не содержащем спирт. Принимают натощак. Взрослым для лечения ЖДА назначают по 100-200 мг в сутки в течение 3-6 мес. С целью профилактики анемии во время беременности назначают по 50 мг в сутки в течение двух последних триместров. Доза для детей грудного возраста (начиная с 1 мес) - 5-10 мг/кг/ сут, курс - 3-6 мес, при необходимости более длительный.
Фербитол (железосорбитоловый комплекс) - водный раствор во флаконах по 2 мл для внутримышечных инъекций (в 1 мл около 50 мг железа). Вводят взрослым по 2 мл, детям до 2 лет - по 0,5-1 мл, старше 2 лет по 1-2 мл в день ежедневно. Курс лечения 15-30 дней, затем вводят с профилактической целью 2-4 раза в месяц в тех же дозах.
Ферковен (железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов) - раствор в ампулах по 5 мл для внутривенного введения (в 1 мл около 20 мг железа и 90 мкг кобальта). Вводят внутривенно медленно 1 раз в день ежедневно в течение 10-15 дней, первые 2 инъекции - по 2 мл, затем - по 5 мл .
Ферроград С - фильм-таблетки, содержащие 325 мг железа сульфата (105 мг Fe ++) и 500 мг натриевой соли аскорбиновой кислоты. Назначают взрослым по 1 таблетке в сутки.
Ферроград фоллик - фильм-таблетки, содержащие по 325 мг железа сульфата (105 мг Fe ++) и 350 мкг фолиевой кислоты. Назначают взрослым по 1 таблетке в сут.
Феррокаль - таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 0,2 г железа сульфата, 0,1 г кальция фруктозодифосфата и 0,02 г церебролецитина. Принимают при различных формах вторичных гипохромных анемий, общем упадке сил, после инфекционных заболеваний, операций и др. Назначают взрослым по 2-6 таблеток 3 раза в день после еды.
Ферроплекс - драже, содержащие по 50 мг железа сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты. Назначают взрослым по 1-2 драже в день (после еды), детям с 4-летнего возраста по 1 драже 3 раза в день.
Ферроцерон - таблетки по 0,1 и 0,3 г. Применяют при ЖДА, озене. Назначают внутрь (после еды) взрослым по 0,3 г 3 раза в сутки, детям до 2 лет - по 0,1 г 1-2 раза в сутки, 2-4 лет - по 0,1 г 2 раза в сутки, 4-6 лет - по 0,1 г 3 раза в сутки, 6-14 лет - по 0,2 г 3 раза в сутки. Курс лечения 30 дней. Препарат хорошо переносится, возможна тошнота. Моча окрашивается в красный цвет из-за частичного выделения препарата почками. Во время лечения необходимо исключить из рациона кислые продукты, не принимать аскорбиновую и хлористоводородную кислоту.
Феррум Лек - раствор для внутримышечного введения в ампулах по 2 мл, содержащий в 1 мл 50 мг Fe +++ в форме комплекса с мальтозой; раствор для внутривенного введения в ампулах по 5 мл, содержащий в 1 мл 20 мг Fe ++ в форме сахарата. Внутримышечно вводят через день. Максимальная суточная доза для взрослых 4 мл, для детей с массой тела до 5 кг - 0,5 мл, 5-10 кг - 1 мл . Внутривенно вводят взрослым, в 1-й день обычно - 2,5 мл, во 2-й - 5 мл, в 3-й - 10 мл, затем 2 раза в нед. по 10 мл . Внутривенно препарат необходимо вводить медленно, предварительно растворив содержимое ампулы в изотоническом растворе натрия хлорида.
Фефол - капсулы, содержащие по 150 мг железа сульфата и 0,5 мг фолиевой кислоты. Применяют только у взрослых, по 1 капсуле в сут.
Фитоферролактол - таблетки, содержащие по 0,2 г железа лактата и фитина. Применяют при ЖДА, заболеваниях, связанных с истощением нервной системы, при гипотрофии. Назначают внутрь взрослым по 1 таблетке 3 раза в сут.
Препараты кобальта и рекомбинантных эритропоэтинов человека
Коамид (дихлорникотинамид-кобальт) - порошок; 1% р-р в ампулах по 1 мл . Вводят взрослым подкожно по 1 мл 1% р-ра ежедневно или внутрь по 0,1 г 3 раза в сутки. Средний курс лечения - 25-30 дней.
Эпоэтин альфа (эпрекс) - раствор для инъекций в шприцах по 0,3 мл (3000 ЕД); 0,4 мл (4000 ЕД); 0,5 мл (1000 и 2000 ЕД) и 1 мл (10 000 ЕД); раствор для инъекций во флаконах по 0,5 мл (1000 ЕД) и 1 мл (2000, 4000 и 10 000 ЕД во флаконе). Вводят взрослым подкожно или внутривенно медленно. Разовая доза - 30-100 ЕД/кг , кратность введения - 3 раза в нед. Максимальная доза - 200 ЕД/кг 3 раза в нед.
Эпоэтин омега (эпомакс) - раствор для инъекций во флаконах по 1 мл (в 1 мл 2000 и 4000 МЕ). Вводят взрослым подкожно или внутривенно вначале по 25-50 МЕ/кг 3 раза в нед, при необходимости дозу увеличивают до 60-75 МЕ/кг 3 раза в нед. Недельная доза не должна превышать 180-225 МЕ/кг . Поддерживающая доза - 60-100 МЕ/кг в нед. (делят на 2-3 введения).