Антигистаминные препараты 1-го поколения
По химической структуре эти препараты делятся на следующие группы:
-
1) производные аминоалкилэфиров - дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, альфадрил), амидрил и др.
2) производные этилендиамина - антерган (супрастин), аллерган, дегистин, мепирамин и др.
3) производные фенотиазинов - прометазин (пипольфен, дипразин, фенерган), доксерган и др.
4) производные алкиламинов - фенирамин (триметон), трипролидин (актадил), диметиндин (феностил) и др.
5) производные бензгидрилэфиров - клемастин (тавегил).
6) производные пиперидинов - ципрогептадин (перитол), ципродин, астонин и др.
7) производные хинуклидинов - квифенадин (фенкарол), секвифенадин (бикарфен).
8) производные пиперазинов - циклизин, меклизин, хлорциклизин и др.
9) производные альфакарболина - диазолин (омерил).
Супрастин (хлоропирамин) обладает выраженным антигистаминным и М-холинолитическим действием, проникает через гемато-энцефалический барьер, вызывает сонливость, общую слабость, сухость слизистых оболочек и увеличивает вязкость секретов, раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта, головную боль, сухость во рту, задержку мочеотделения, тахикардию, глаукому. Назначаются внутрь 2-3 раза в день, внутримышечно.
Лейкотриены действуют путем притягивания клеток к местам воспаления и, таким образом, усиливают воспалительную реакцию. Их также можно вводить, когда есть трудности с контролем симптомов с антигистаминами в монотерапии или когда вы хотите получить быстрое клиническое улучшение. Они также использовались для лечения васкулитов крапивницы. Рекомендуется вводить минимальную эффективную дозу и избегать длительного лечения, чтобы избежать побочных эффектов.
Дозы и оптимальная продолжительность лечения не были определены, и нет прогнозирующих критериев ответа. Он является обратимым ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Он также уменьшает экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках и препятствует миграции лимфоцитов на кожу. В некоторых случаях сообщалось о полной ремиссии. Это безопасный препарат с небольшим количеством побочных эффектов.
Прометазин (пипольфен, дипразин) обладает сильной антигистаминной активностью, хорошо всасывается и при разных путях введения легко проникает через гемато-энцефалический барьер, и поэтому обладает значительной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Оказывает умеренное центральное и периферическое холинолитическое действие. При внутривенном введении может вызывать падение системного артериального давления, коллапс. Назначаются внутрь и внутримышечно.
Некоторые случаи хороших результатов с внутривенным циклофосфамидом были описаны при достижении полной ремиссии у пациентов с кортико-зависимой крапивницей. Наличие или отсутствие аутоантител в сыворотке, похоже, не связано с ответом. Считается, что ответ более связан с его противовоспалительным эффектом, чем иммунодепрессант.
Фототерапия уменьшает количество кожных тучных клеток в поверхностном дерме. В некоторых случаях наблюдалась долгосрочная эффективность. Показаниями для внутривенных иммуноглобулинов, принимаемых Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, являются первичные иммунодефициты, вторичные иммунодефициты, болезнь Кавасаки и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Некоторые случаи хорошего ответа также были описаны у пациентов с крапивницей из-за задержки давления и солнечной крапивницы. Причина, по которой эффект сохраняется с течением времени, неизвестен.
Клемастин (тавегил) является одним из самых распространенных и эффективных антигистаминных препаратов 1-го поколения, избирательно и активно блокирует H1-рецепторы, действует более продолжительно (8-12 часов), слабо проникает через гемато-энцефалический барьер, поэтому не обладает седативной активностью и не вызывает падения АД. Рекомендуется для применения при острых аллергических реакциях парентерально (анафилактический шок, тяжелые формы аллергодерматозов).
Это лечение высоких экономических издержек и значительная заболеваемость. Нет контролируемых исследований. Это дорогостоящая терапия с потенциальной заболеваемостью и частыми рецидивами. Монотерапия плазмаферезом недостаточна для предотвращения повторного накопления аутоантител с высвобождением гистамина и должна использоваться в сочетании с иммунодепрессантами.
В настоящее время только разрешен для использования при бронхиальной астме тяжелой аллергической формы. Этот эффект можно объяснить прямым действием на тучные клетки, эозинофилы или базофилы, даже в отсутствие аутоантител. Хорошая реакция наблюдалась в физической крапивнице: солнечная крапивница, тепловые ульи, фригор, крапивница с задержкой давления и холинергическая крапивница, хотя это изолированные случаи и требуется большее количество исследований их потенциальной эффективности.
Диазолин (омерил) обладает меньшей антигистаминной активностью, но практически не проникает через гемато-энцефалический барьер и не вызывает седативного и снотворного эффектов, хорошо переносится.
Фенкарол (квифенадин) является оригинальным антигистаминным препаратом, умеренно блокирует H1-рецепторы и уменьшает содержание гистамина в тканях, обладает низкой липофильностью, не проникает через гемато-энцефалический барьер и не оказывает седативного и снотворного эффектов, не обладает адренолитической и холинолитической активностью, оказывает антиаритмическое действие. Детям в возрасте до 3 лет назначают по 0,005 г, от 3 до 12 лет - по 0,01 г, старше 12 лет - по 0,025 г 2-3 раза в день.
Однако в дозе 75 мг статистически значимых различий в отношении плацебо не наблюдалось. Описанные неблагоприятные эффекты в основном мягкие, хотя в некоторых случаях они могут быть более серьезными. Результаты его полезности при лечении крапивницы противоречивы. Нифедипин будет действовать путем изменения входа кальция в кожные тучные клетки.
Активация коагуляционного каскада у этих пациентов связана с плохим ответом на лечение антигистаминами в лицензированных дозах, У этих пациентов комбинационное лечение антикоагулянтом и антифибринолитическим может быть полезным, так как это подгруппа пациентов, у которых мы будем блокировать механизм активации воспаления. Дапсон является производным сульфона, который обладает противомикробным и противовоспалительным эффектом и использовался в течение многих лет для лечения широкого спектра кожных заболеваний с инфильтратом дермального нейтрофила, таким как васкулит крапивницы, болезнь Бехчета, гангренозная пиодермия и т.д. при лечении крапивницы один из дапсонов или в сочетании с другими видами лечения считается терапевтической альтернативой.
Перитол (ципрогептадин) умеренно блокирует Н1-рецепторы, обладает сильной антисеротониновой активностью, а также М-холинолитическим действием, проникает через гемато-энцефалический барьер и обладает выраженным седативным эффектом, уменьшает гиперсекрецию АКТГ и соматотропина, повышает аппетит, уменьшает секрецию желудочного сока. Назначается детям от 2 до 6 лет - по 6 мг в три приема, старше 6 лет - по 4 мг 3 раза в день.
Колхицин широко используется для лечения гетерогенной группы кожных заболеваний, обычно характеризующихся наличием дермальных нейтрофильных инфильтратов, таких как псориаз, лейкоцитокластический васкулит и васкулит крапивницы. Колхицин ограничивает хемотаксическую и фагоцитарную активность полиморфноядерных нейтрофилов и подавляет лейкоцитарную функцию за счет увеличения уровней цитоплазматического циклического аденозинмонофосфата и ингибирования дегрануляции лизосом. Ингибирующее действие колхицина на крапивницу может быть вызвано двойным эффектом: блокадой хемотаксиса нейтрофилов и уменьшением дегрануляции тучных клеток.
Сравнительная характеристика наиболее распространенных антигистаминных препаратов 1-го поколения представлена в табл. 3.
Таблица 3. Антигистаминные препараты 1-го поколения, рекомендуемые для лечения аллергической патологии у детей
| Параметры / действия | Димедрол | Тавегил | Супрастин | Фенкарол | Диазолин | Перитол | Пипольфен |
| Седативный эффект | ++ | +/- | + | -- | -- | - | +++ |
| М-холинергич. эффект | + | + | + | -- | + | +/- | + |
| Начало действия | 2 часа | 2 часа | 2 часа | 2 часа | 2 часа | 2 часа | 20 мин. |
| Время полувыведения | 4-6 часов | 1-2 часа | 6-8 часов | 4-6 часов | 6-8 часов | 4-6 часов | 8-12 часов |
| Частота приема в день | 3-4 раза | 2 раза | 2-3 раза | 3-4 раза | 1-3 раза | 3-4 раза | 2-3 раза |
| Время применения | после еды | после еды | во время еды | после еды | после еды | после еды | после еды |
| Взаимодействие с другими лекарственными средствами | усиливает действие снотворных, нейролептиков, противо-судорожных | усиливает действие снотворных и ингибиторов МАО | умеренно усиливает действие снотворных и нейролептиков | понижает содержание гистамина в тканях, имеет анти-аритмический эффект | - | имеет анти-серотониновый эффект, уменьшает секрецию АКТГ | усиливает действие наркотических, снотворных, местно-анестезирующих средств |
| Побочные эффекты | возбуждение, падение АД, сухость во рту, затруднение дыхания | не назначается до 1 года, бронхоспазм, обструкция мочеиспускания, запоры | сухость во рту, повышение уровня трансаминаз, раздражение слизистой оболочки желудка и 12-перст. кишки | сухость во рту, иногда тошнота | сухость во рту, раздражение слизистой оболочки желудка и 12-перст. кишки | сухость во рту, сонливость, тошнота | кратковременное падение АД, повышение уровня трансаминаз, фотосенси-билизирующий эффект |
Особенности фармакологических эффектов антигистаминных препаратов 1-го поколения
Иногда он использовался у некоторых пациентов с крапивницей васкулитом. Этот препарат, который относится к антифолатной группе, используется в течение многих лет для лечения воспалительных заболеваний кишечника и ревматоидного артрита. Его основными побочными эффектами являются гепатотоксичность, нейротоксичность и миелотоксичность. Он может быть полезен в качестве кортикостероидного средства. Он был использован для лечения синдрома гипококомплемического васкулита крапивницы.
По этой причине консенсусные руководящие принципы были разработаны в управлении этой организацией на основе научных данных, а также заключения экспертов. Использование омализумаба, циклоспорина А или антилейкотриенов сохраняется как вторая линия лечения. Этические обязанности Защита людей и животных Авторы заявляют, что для этого исследования не проводились никакие эксперименты с людьми или животными.
Как показано в табл. 3, антигистаминные препараты первого поколения, неконкурентно и обратимо ингибируя H1-рецепторы, блокируют и другие рецепторные образования, в частности, холинергические мускариновые рецепторы и обладают, таким образом, M1-холинергическим действием. Их атропиноподобное действие может вызывать сухость слизистых и усугублять обструкцию бронхов. Для достижения выраженного антигистаминного действия необходимы высокие концентрации этих препаратов в крови, что требует назначения их больших доз. Кроме того, эти соединения действуют после введения быстро, но кратковременно, что требует их многократного применения (4-6 раз) в течение суток. Важно отметить, что антигистаминные препараты оказывают действие на ЦНС, проникая через гемато-энцефалический барьер, и способны вызывать блокаду H1-рецепторов клеток центральной нервной системы, что обусловливает их нежелательный седативный эффект.
Авторы заявляют, что данные о пациентах не фигурируют в этой статье. Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов. Определение: Антигистамины - это препараты, которые используются для противодействия или блокирования эффектов, вызванных в организме высвобождением гистамина. Это хранилище инактивировано в базофильных гранулах тучных тучных клеток и циркулирующих лейкоцитах. В ответ на определенные раздражители, такие как повреждение эпителия, вызванное ядами или токсинами, эти клетки высвобождают гистамин, который немедленно вызывает расширение кровеносных сосудов, то есть воспалительную реакцию. Эффекты гистамина внутри организма не только снижаются с помощью настоящих антигистаминов, но также могут быть полезны другие вещества, например, физиологические антагонисты: например, адреналин, эфедрин. Использование ингибиторов его высвобождения: например, вещество, называемое кромолином. Стимуляция этих рецепторов вызывает проявления аллергии. Существует как минимум три разных типа рецепторов для гистамина. Нейроны, которые содержат гистамин, будут участвовать в регуляции жажды, температуры тела и секреции антидиуретического гормона, а также в контроле артериального давления и восприятии боли. Они также могут уменьшить зуд и сыпь пищевой аллергии. Н2-рецепторы участвуют в регуляции секреции желудочного сока и соляной кислоты желудка, так что антагонисты Н2 широко используются в лечении пептических лауллеров. Эти явления вместе известны как «аллергическое воспаление». Классические или антигистаминные препараты первого поколения. Все антигистамины связываются с рецепторами гистамина, не стимулируя их, благодаря механизму, известному как «конкурентный антагонизм», поэтому их терапевтический эффект более эффективен, когда их вводят профилактически; поскольку они предотвращают, но не реверсируют реакции, инициированные гистамином. Побочные эффекты: все антигистаминные препараты первого поколения производят сон, около 25% пациентов, в терапевтических дозах. Также наблюдается замедление времени реакции, путаница, диссонификация и снижение способности управлять транспортными средствами. Обычно в состояниях беспокойства наблюдаются тошнота и депрессия. Однако у некоторых пациентов они вызывают беспокойство, гиперактивность и бессонницу. Дети очень чувствительны к своему токсическому действию и, несмотря на их метаболизм быстрее, чем взрослые, они могут легко представлять галлюцинации, судороги и кома. Они являются жирорастворимыми, поэтому они пересекают гематоэнцефалический барьер. Хлорфенамин является единственным препаратом для инъекций, очень полезным при тяжелых острых процессах, требующих парентерального введения. Некоторые из них действуют на другом уровне, другие механизмы действия, в других органах и, следовательно, имеют другие признаки. Неседативные или антигистаминные препараты второго поколения. Антигистаминные препараты второго поколения имеют лучший профиль безопасности, чем их предшественники первого поколения, поскольку они обеспечивают пациенту хорошую настороженность и концентрацию в повседневных задачах. Все антигистаминные препараты второго поколения вводят перорально, не считая на данный момент парентеральным предсказывающим воздействием. Они более липофобны, имеют заряженные боковые цепи и связаны с белками плазмы, что препятствует их пересечению гематоэнцефалического барьера. При неблагоприятных эффектах принимайте те же меры предосторожности в целом для антигистаминов. Они уменьшают проницаемость капилляров, уменьшая образование отеков. Некоторые антигистамины, например, ципрогептидин, могут блокировать рецепторы для лактотонина. Основные токсические эффекты антигистаминов. Седация, атаксия, если она вводится перорально, может вызвать анорексию, тошноту, рвоту, запор и диарею. Антигистамины, полученные из пиперазина, могут оказывать терапевтическое действие, следует использовать с осторожностью у беременных животных. Некоторые антигистаминные препараты, применяемые местно, могут вызвать аллергический дерматит. Цетин, Триполидин, Акривастин, Азатадин, Терфенадин, Астемизол. Зуд, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Антигистамины обязаны своим свойствам той роли, которую они играют в блокировании воздействия вещества, называемого гистамином. До 12 лет следует потреблять только под наблюдением врача, также в случаях людей, страдающих глюкокомой, затрудненного мочеиспускания или гипертрофии предстательной железы. Нет необходимости смешивать их с алкоголем, бензодиазепинами и анальгетиками, полученными из морфина или снотворных, атропина и некоторых антидепрессантов. С другой стороны, антигистамины нового поколения обычно не провоцируют эти вторичные реакции, хотя они могут включать серьезные проблемы и даже смерть, когда они принимаются на двух отдельных этапах. Европейская комиссия распорядилась о выводе на рынок продуктов, содержащих 120 мг 120 мг тетрафенадина, чтобы предотвратить риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за случайной передозировки. В общем, люди с проблемами с сердцем, проблемами печени или почек должны обратиться за медицинской помощью, прежде чем принимать какие-либо антигистамин. Антигистамин можно вводить местно или системно, в зависимости от характера аллергического состояния. Некоторые авторы утверждают, что при кашле и заложенности носа, связанных с простудой, антигистаминные противоотечные средства первого поколения более эффективны, чем более современные. Среди этих антигистаминов - дифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин, хлорфенирамин и бромфенирамин. Однако есть сомнения в том, что на самом деле удобно принимать эти вещества только для простуды. Открытие было сделано Джеффом Форно и Даниэлем Боветом в их усилиях по разработке модели животных для анафилаксии в Университете Райерсона. Значительные антихолинергические эффекты. Они часто используются для двигательной болезни, головокружения, тошноты и рвоты. Они являются основными рецепторами нервной системы, участвующими в центральных симптомах. аллергический ларинит и морская болезнь. Теменной. Осень только недавно прибыла, и, к сожалению, снижение и внезапные изменения температуры заставляют многих аллергиков видеть, как они вызывают определенные симптомы, такие как заложенность носа, зуд, разрывы или частые чихания.
Важнейшим свойством этих препаратов, определяющим легкость проникновения через гемато-энцефалический барьер, является их липофильность. Седативное действие этих лекарств, варьирующее от легкой сонливости до глубокого сна, часто может проявляться даже при использовании их обычных терапевтических доз. По существу, все антигистаминные препараты 1-го поколения имеют в той или иной степени выраженный седативный эффект, наиболее заметный у фенотиазинов (пипольфен), этаноламинов (димедрол), пиперидинов (перитол), этилендиаминов (супрастин), в меньшей степени - у алкиламинов и производных бензгидрилэфиров (клемастин, тавегил). Седативный эффект практически отсутствует у хинуклидиновых производных (фенкарол).
Другим нежелательным проявлением действия этих препаратов на ЦНС являются нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности концентрировать внимание. Некоторые антигистаминные средства 1-го поколения проявляют свойства местных анестетиков, обладают способностью стабилизировать биомембраны и, удлиняя рефракторную фазу, могут вызывать нарушения сердечного ритма. Некоторые препараты этой группы (пипольфен), потенцируя эффекты катехоламинов, вызывают колебания артериального давления (табл. 3).
Среди нежелательных эффектов этих препаратов следует отметить также повышение аппетита, наиболее выраженное у пиперидинов (перитол) и возникновение функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпигастральной области), чаще проявляющееся при приеме этилендиаминов (супрастин, диазолин). У большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения пик концентрации достигается через 2 часа. Однако отрицательной характеристикой H1-антагонистов 1-го поколения является довольно частое развитие тахифилаксии - снижения терапевтической эффективности при длительном их использовании (табл. 4).
Таблица 4. Нежелательные побочные эффекты антигистаминных препаратов первого поколения:
- 1. Выраженное седативное и снотворное действие
- 2. Негативное действие на ЦНС - нарушение координации, головокружение, снижение концентрации внимания
- 3. М-холинергическое (атропиноподобное) действие
- 4. Развитие тахифилаксии
- 5. Кратковременность действия и многократность применения
Таблица 5. Ограничения клинического использования антигистаминных препаратов первого поколения:
- астено-депрессивныи синдром;
- бронхиальная астма, глаукома;
- спастические явления в пилорической или дуоденальной областях;
- атония кишечника и мочевого пузыря;
- все виды деятельности, требующих активного внимания и быстрой реакции
Антигистаминные препараты 2-го поколения
Антигистаминные препараты 2-го поколения получили в последние годы широкое применение в аллергологической практике. Эти средства имеют ряд преимуществ перед препаратами 1-го поколения (табл. 6)
Таблица 6. Эффекты антигистаминных препаратов второго поколения
- 1. Имеют очень высокую специфичность и сродство к H1-рецепторам
- 2. Не вызывают блокады рецепторов других типов
- 3. Не обладают М-холинолитическим действием
- 4. В терапевтических дозах не проникают через гемато-энцефалический барьер, не имеют седативного и снотворного эффектов
- 5. Имеют быстрое начало действия и выраженную продолжительность основного эффекта (до 24 часов)
- 6. Хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта
- 7. Не установлено связи между абсорбцией препарата и приемом пищи
- 8. Могут применяться в любое время
- 9. Не вызывают тахифилаксии
- 10. Удобны в применении (1 раз в сутки)
Таблица 7. Антигистаминные препараты 2-го поколения, рекомендуемые для лечения аллергической патологии у детей
| Параметры действия | Терфенадин (терфен) | Астемизол (гисманал) | Кларитин (лоратадин) | Зиртек (цитиризин) | Кестин (эбастин) |
| Седативный эффект | нет | может быть | нет | может быть | нет |
| М-холинергич. эффект | есть | есть | нет | нет | нет |
| Начало действия | 1-3 часа | 2-5 суток | 30 минут | 30 минут | 30 минут |
| Время полувыведения | 4-6 часов | 8-10 суток | 12-20 часов | 7-9 часов | 24 часа |
| Частота приема в день | 1-2 раза | 1-2 раза | 1 раз | 1 раз | 1 раз |
| Свяэь с приемом пищи | нет | да | нет | нет | нет |
| Время применения | в любое время, лучше натощак | натощак или за 1 час до еды | в любое время | во 2-й половине дня, лучше перед сном | в любое время |
| Фармакологическая несовместимость с другими лекарственными средствами | Эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, микозолон | Эритромицин, кенолон | |||
| Побочные эффекты | Желудочковые аритмии, удлинение интервала Q-T, брадикардия, обморок, бронхоспазм, гипокалиемия, гипомагниемия, увеличение активности трансаминаз | Желудочковые аритмии, брадикардия, обморок, бронхоспазм, увеличение активности трансаминаз, не показан детям до 12 лет | Сухость по рту (редко) | Сухость по рту (иногда) | Сухость по рту (редко), боли в животе (редко) |
| Эффективность использования при | |||||
| атопическом дерматите: | +/- | +/- | ++ | ++ | ++ |
| при крапивнице | +/- | +/- | +++ | ++ | +++ |
| Увеличение массы тела | нет | до 5-8 кг за 2 месяца | нет | нет | нет |
Кларитин (лоратадин) является самым распространенным антигистаминным препаратом, он оказывает специфическое блокирующее влияние на H1-рецепторы, к которым имеет очень высокое сродство, не обладает антихолинергической активностью и поэтому не вызывает сухости слизистых оболочек и явлений бронхоспазма.
Кларитин быстро действует на обе фазы аллергической реакции, тормозит продукцию большого числа цитокинов, непосредственно угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, LFA-3, Р-селектины и Е-селектины), уменьшает образование лейкотриена C4, тромбоксана А2, факторов хемотаксиса эозинофилов и активации тромбоцитов. Таким образом, кларитин эффективно препятствует формированию аллергического воспаления и обладает выраженным противоаллергическим действием (Leung D., 1997). Эти свойства кларитина явились основанием для его использования в качестве базисного средства в лечении таких аллергических болезней, как аллергический ринит, конъюнктивит и поллиноз.
Кларитин способствует также уменьшению гиперреактивности бронхов, увеличивает объем форсированного выдоха (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха, что определяет его благотворное воздействие при бронхиальной астме у детей.
Кларитин эффективен и может использоваться в настоящее время как альтернативная противовоспалительная терапия особенно при легком персистирующем течении бронхиальной астмы, а также при так называемом кашлевом варианте бронхиальной астмы. Кроме того, этот препарат не проникает через гемато-энцефалический барьер, не влияет на активность НЦС и не потенцирует действие седативных препаратов и алкоголя. Седативный эффект кларитина не более 4% , то есть выявляется на уровне плацебо.
Кларитин не оказывает отрицательного воздействия на сердечно-сосудистую систему даже в концентрациях, превышающих терапевтическую дозу в 16 раз. По-видимому, это определяется наличием нескольких путей его метаболизма (основной путь - через оксигеназную активность изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р-450 и альтернативный путь - через изофермент CYP2D6), поэтому кларитин совместим с макролидами и противогрибковыми препаратами производными имидазола (кетоконазол и др.), а также с рядом других лекарственных средств, что имеет решающее значение при одновременном применении этих медикаментов.
Кларитин выпускается в таблетках по 10 мг и в сиропе, 5 мл которого содержат 5 мг препарата.
Кларитин в таблетках назначается детям в возрасте с 2-х лет в соответствующей возрастной дозировке. Максимальный уровень препарата в плазме достигается в течение 1 часа после приема внутрь, что обеспечивает быстрое начало эффекта. Прием пищи, нарушения функции печени и почек не влияют на фармакокинетику кларитина. Выделение кларитина происходит через 24 часа, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Длительное применение кларитина не вызывает тахифилаксии и привыкания, что особенно важно при лечении зудящих форм аллергодерматозов (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница и строфулюс) у детей. Эффективность кларитина изучена нами у 147 больных с различными формами аллергодерматозов с хорошим терапевтическим эффектом в 88,4% случаев. Лучший эффект получен при лечении острой и особенно хронической крапивницы (92,2%), а также при атопическом дерматите и строфулюсе (76,5%). Учитывая высокую эффективность кларитина при лечении аллергодерматозов и его способность ингибировать продукцию лейкотриенов, мы исследовали его влияние на активность биосинтеза эйкозаноидов гранулоцитами периферической крови больных атопическим дерматитом. Биосинтез простаноидов лейкоцитами периферической крови изучали радиоизотопным методом с использованием меченой арахидоновой кислоты в условиях in vitro.
На фоне лечения кларитином у больных атопическим дерматитом было установлено уменьшение биосинтеза изученных эйкозаноидов. При этом наиболее значительно - на 54,4% уменьшался биосинтез РgЕ2. Продукция PgF2a, TxB2 и ЛТВ4 снижалась в среднем на 30,3%, а биосинтез простациклина уменьшался на 17,2% по сравнению с уровнем до лечения. Эти данные свидетельствуют о значимом влиянии кларитина на механизмы формирования атопического дерматита у детей. Очевидно, что уменьшение образования провоспалительного ЛТВ4 и проагрегатного TxB2 на фоне относительно неизмененного биосинтеза простациклина являются важным вкладом кларитина в нормализацию микроциркуляции и снижение интенсивности воспаления при лечении атопического дерматита. Следовательно, выявленные закономерности эффектов кларитина на медиаторные функции эйкозаноидов должны учитываться в комплексной терапии аллергодерматозов у детей. Полученные нами данные позволяют заключить, что назначение кларитина особенно целесообразно при аллергических болезнях кожи у детей. При дермореспираторном синдроме у детей кларитин также является эффективным препаратом, так как способен одновременно воздействовать на кожные и респираторные проявления аллергии. Применение кларитина при дермореспираторном синдроме в течение 6-8 недель способствует улучшению течения атопического дерматита, уменьшению симптомов астмы, оптимизации показателей внешнего дыхания, снижению гиперреактивности бронхов и уменьшению симптомов аллергического ринита.
Зиртек (Цетиризин) представляет собой фармакологически активный неметаболизируемый продукт, оказывающий специфическое блокирующее влияние на H1-рецепторы. Препарат обладает выраженным противоаллергическим действием, так как тормозит гистаминозависимую (раннюю) фазу аллергической реакции, уменьшает миграцию клеток воспаления и угнетает выделение медиаторов, участвующих в поздней фазе аллергической реакции.
Зиртек уменьшает гиперреактивность бронхиального дерева, не обладает М-холинолитическим действием, поэтому широко используется в лечении аллергических ринитов, конъюнктивитов, поллинозов, а также при их сочетании с бронхиальной астмой. Препарат не оказывает отрицательного влияния на сердце.
Зиртек выпускается в таблетках по 10 мг и в каплях (1 мл = 20 капель = 10 мг), характеризуется быстротой наступления клинического эффекта и пролонгированным действием из-за незначительного его метаболизма. Назначается детям с двухлетнего возраста: от 2-х до 6 лет по 0,5 таблетки или 10 капель 1-2 раза в день, у детей 6-12 лет - по 1 таблетке или 20 капель 1-2 раза в день.
Препарат не вызывает тахифилаксии и может применяться длительно, что важно при лечении аллергических поражений кожи у детей. Несмотря на указания об отсутствии выраженного седативного действия при приеме зиртека, в 18,3% наблюдений нами было установлено, что препарат даже в терапевтических дозах вызывал седативный эффект. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении зиртека с седативными препаратами из-за возможного потенцирования их действия, а также при патологии печени и почек. Положительный терапевтический эффект применения зиртека получен нами в 83,2% случаев лечения аллергодерматозов у детей. Этот эффект был особенно выражен при зудящих формах аллергодерматозов.
Кестин (Эбастин) обладает выраженным селективным H1-блокирующим эффектом, не вызывая антихолинергического и седативного действия, быстро всасывается и почти полностью метаболизируется в печени и кишечнике, превращаясь в активный метаболит каребастин. Прием кестина вместе с жирной пищей повышает его всасывание и образование каребастина на 50%, что однако не влияет на клинический эффект. Препарат выпускается в таблетках по 10 мг и применяется у детей старше 12 лет. Выраженное антигистаминное действие наступает через 1 час после приема и длится 48 часов.
Кестин эффективен при лечении аллергических ринитов, конъюнктивитов, поллинозов, а также при комплексной терапии различных форм аллергодерматозов - особенно хронической рецидивирующей крапивнице и атопическом дерматите.
Кестин не вызывает тахифилаксии и может быть использован длительно. При этом не рекомендуется превышать его терапевтические дозы и соблюдать осторожность при назначении кестина в сочетании с макролидами и некоторыми противогрибковыми препаратами, так как он может вызывать кардиотоксический эффект. Несмотря на распространение таких препаратов 2-го поколения, как терфенадин и астемизол, мы не рекомендуем их применение при лечении аллергических болезней у детей, так как через некоторое время после начала использования этих препаратов (с 1986 года) появились клинико-фармакологические данные, свидетельствующие о повреждающем действии этих лекарственных средств на сердечно-сосудистую систему и печень (нарушения сердечного ритма, удлинение интервала Q-T, брадикардия, гепатотоксичность). Установлена летальность у 20% больных, получавших эти препараты. Поэтому указанные средства следует использовать с осторожностью, не превышая терапевтической дозы и не применяя у больных с гипокалиемией, нарушениями сердечного ритма, врожденным удлинением интервала Q-T и особенно в сочетании с макролидами и противогрибковыми препаратами.
Таким образом, в последние годы фармакотерапия аллергических болезней у детей пополнилась новой группой эффективных антагонистов H1-рецепторов, лишенных ряда негативных свойств препаратов первого поколения. По современным представлениям идеальный антигистаминный препарат должен быстро проявлять эффект, длительно действовать (до 24 часов) и быть безопасным для больных. Выбор такого препарата должен осуществляться с учетом индивидуальности больного и особенностей клинических проявлений аллергической патологии, а также с учетом закономерностей фармакокинетики лекарства. Наряду с этим при оценке приоритетности назначения современных антагонистов H1-рецепторов особое внимание должно быть уделено клинической эффективности и безопасности таких препаратов для больного. Критерии выбора антигистаминных препаратов второго поколения показаны в табл.8.
Таблица 8. Критерии выбора антигистаминных препаратов второго поколения
| Кларитин | Зиртек | Астемизол | Терфенадин | Кестин | |
| Клиническая эффективность | |||||
| Круглогодичный аллергический ринит | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
| Сеэонный | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| Aтопический дерматит | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
| Крапивница | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| Строфулюс | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| Токсидермия | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| Безопасность | |||||
| Седативный эффект | нет | да | нет | нет | нет |
| Усиление действия седативных средств | нет | да | нет | нет | нет |
| Кардиотоксический эффект: удлинение Q-T, гипокалиемия | нет | нет | да | да | в дозе более 20 мг |
| Совместный прием с макролидами и некоторыми противогрибковыми препаратами | не вызывает побочных явлений | не вызывает побочных явлений | кардиотоксический эффект | кардиотоксический эффект | в дозе более 20 мг возможно действие на кровообращение |
| Взаимодействие с пищей | нет | нет | да | нет | нет |
| Антихолинергическое действие | нет | нет | нет | нет | нет |
Наши исследования и клинические наблюдения свидетельствуют, что таким антигистаминным препаратом второго поколения, удовлетворяющим указанным выше условиям, клинически эффективным и безопасным при лечении аллергических болезней у детей является в первую очередь кларитин , а затем - зиртек .
Антигистаминные препараты I поколения
Классификация классических антигистаминных препаратов
строится на основании характеристики группы "X", соединенной с этиламиновым ядром (табл.2).
Антигистаминной активностью обладают также некоторые лекарственные средства с мембраностабилизирующей противоаллергической активностью. Так как данные препараты обладают некоторыми характеристиками АГ I поколения, они представлены в данном разделе (табл. 3).
Механизм действия
Механизм действия антигистаминных препаратов
состоит в блокировании ими H1-рецепторов гистамина. Антигистаминные препараты, в частности фенотиазины, блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повышение проницаемости сосудистой стенки и т.д. В то же время эти препараты не снимают стимулируемую гистамином секрецию соляной кислоты в желудке и вызванные гистамином изменения тонуса матки.
Таблица 2. Классификация антигистаминных препаратов I поколения по химической структуре
|
Химическая группа |
Препараты |
|
Этаноламины (Х-кислород) |
Дифенгидрамин |
|
Фенотиазины |
Прометазин |
|
Этилендиамины |
Трипеленамин |
|
Алкиламины (Х-углерод) |
Хлорфенирамин |
|
Пиперазины (этиламидная группа соединена с пиперазиновым ядром) |
Циклизин |
|
Пиперидины |
Ципрогептадин |
|
Хинуклидины |
Квифенадин |
Таблица 3. Н1-антагонисты с мембраностабилизирующим действием на тучные клетки
Классические Н1-антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1рецепторов, их связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходимы достаточно высокие дозы препаратов.
Вследствие этого чаще проявляются нежелательные эффекты классических антигистаминных препаратов. Большинство лекарственных средств I поколения оказывают кратковременное действие, поэтому необходим их прием 3 раза в сутки.
Практически все антигистаминные препараты I поколения, помимо гистаминовых, блокируют и другие рецепторы, в частности, холинергические мускариновые рецепторы.
Фармакологические эффекты антигистаминные препаратов
- поколения:
- антигистаминное действие (блокада Н1-гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистамина);
- антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);
- центральная холинолитическая активность (седативное, снотворное действие);
- усиление действия депрессантов ЦНС;
- потенцирование эффектов катехоламинов (колебания артериального давления);
- местноанестезирующее действие.
Некоторые лекарственные средства обладают антисеротониновой (пиперидины) и антидопаминовой (фенотиазины) активностью. Фенотиазиновые препараты могут блокировать α-адренергические рецепторы. Отдельные антигистаминные препараты проявляют свойства местных анестетиков, оказывают стабилизирующее действие на мембраны, хинидиноподобные эффекты на сердечную мышцу, что может проявляться уменьшением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов I поколения обладают следующими недостатками:
- неполная связь с H1-рецепторами, в связи с этим необходимы относительно высокие дозы;
- кратковременный эффект;
- блокирование М-холинорецепторов, α-адренорецепторов, Д-рецепторов, 5-НТ-рецепторов, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;
- побочные эффекты антигистаминных препаратов I поколения не позволяют достигать высоких концентраций в крови, достаточных для выраженной блокады H1-рецепторов;
- из-за развития тахифилаксии необходимо чередование антигистаминных препаратов разных групп каждые 2-3 недели.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства основных H1-гистаминоблокаторов I поколения приведены в таблице 4.
Место в терапии
Несмотря на перечисленные выше недостатки, Н1-антагонисты I поколения продолжают использоваться в клинической практике (табл. 5). Несомненным достоинством их является возможность как перорального, так и парентерального введения препаратов (выпуск препаратов в ампулах и таблетках).
Н1-антагонисты I поколения имеют преимущества в следующих случаях:
- купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное введение лекарственных средств;
Таблица 4. Фармакокинетика антигистаминных препаратов I поколения
|
Препараты Абсорбция |
Эффект 1 прохождения через печень |
Связь с белками,% |
Время поддержания терапевтической концентрации, ч |
Биотран-сформация |
Экскреция |
||||
|
Дифенгидрамин |
Значительный |
С мочой и желчью |
|||||||
|
Хлоропирамин |
Значительный |
||||||||
|
Клемастин |
Значительный |
I фаза: 3,6 ±0,9 II фаза: 37±16 |
|||||||
|
Прометазин |
Значительный |
С мочой, частично с желчью |
|||||||
|
Мебгидролин |
Медленная |
Значительный |
|||||||
|
Диметинден |
Значительный |
С мочой и желчью |
|||||||
|
Ципрогептадин |
Значительный |
С желчью и мочой |
|||||||
Таблица 5. Блокаторы Н1-рецепторов I поколения
|
Положительные эффекты |
Отрицательные эффекты |
|
Предупреждение патологических эффектов гистамина |
Выраженное седативное действие |
|
Применение внутрь и парентерально |
Кратковременное терапевтическое действие |
|
Уменьшение различных проявлений аллергии и псевдоаллергии |
Многократный прием в сутки |
|
Богатый опыт использования |
Быстрое развитие привыкания к препарату |
|
Наличие дополнительных эффектов (антисеротониновая активность, седативное действие, которые в определенных ситуациях желательны) |
Потенциирование действия алкоголя |
|
Низкая стоимость |
Побочные эффекты и противопоказания к применению |
- лечение зудящих дерматозов (атопического дерматита, экземы, хронической рецидивирующей крапивницы и др.). Мучительный кожный зуд нередко бывает причиной бессонницы и снижения качества жизни. В этих случаях оказывается полезным седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения. Ряд лекарственных средств, выпускаемых в форме геля (диметинден), эффективны для купирования местных аллергических реакций;
- премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза;
- симптоматическая терапия острых респираторных вирусных инфекций (местное и пероральное назначение в составе комбинированных препаратов) устраняет зуд в носу, чихание;
- холинергическая крапивница.
Показания к применению Н1антагонистов I поколения:
- аллергические заболевания:
- сезонный аллергический ринит, конъюнктивит;
- круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит;
- острая крапивница и отек Квинке;
- хроническая рецидивирующая крапивница;
- пищевая аллергия;
- лекарственная аллергия;
- инсектная аллергия;
- атопический дерматит;
- повышенная чувствительность неаллергического генеза, вызванная гистамино-либерацией или профилактическое применение при введении либераторов гистамина (реакции на рентгеноконтрастные средства, на введение декстранов, медикаментозная, пищевая и др.);
- профилактическое применение при введении либераторов гистамина;
- бессонница;
- рвота беременных;
- вестибулярные расстройства;
- простудные заболевания (ОРВИ).
Побочные эффекты
Классические Н1-антагонисты могут оказывать снотворный эффект, связанный с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС, чему способствует их липофильность. Другими проявлениями действия этих препаратов на ЦНС могут быть нарушения координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание.
Известно противорвотное действие АГЛС (этаноламинов), которое связано как с Н!-антагонистическим действием, так и отчасти с холинолитической и седативной активностью. Этот эффект АГЛС используется в лечебных целях.
При приеме H1-антагонистов I поколения могут наблюдаться побочные явления со стороны пищеварительной системы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощущения в эпигастральной области).
При длительном использовании классических Н1-антагонистов часто развивается снижение терапевтической эффективности препаратов (тахифилаксия).
Некоторые препараты обладают местноанестезирующими свойствами.
В редких случаях возможно кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT).
Противопоказания и предостережения
Противопоказания к применению антигистаминных препаратов
- поколения, кроме гиперчувствительности к препарату, относительные:
- беременность;
- кормление грудью;
- работа, требующая высокой психической и двигательной активности, концентрации внимания;
- задержка мочеиспускания.
Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы не следует назначать больным бронхиальной астмой, глаукомой и аденомой предстательной железы. Осторожность требуется при назначении антигистаминных препаратов I поколения при астенодепрессивных состояниях и сердечно-сосудистых заболеваниях.
Взаимодействия
Антигистаминные препараты I поколения потенцируют антихолинергическое действие М-холиноблокаторов, синтетических противосудорожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.
Антигистаминные лекарственные средства усиливают центральное депрессивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и снотворных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков центрального действия, алкоголя.
Антигистаминные препараты для местного применения
Антигистаминные препараты для местного применения представляют собой эффективные и высокоспецифичные антагонисты Н1-гистаминорецепторов, выпускаемые в виде назального спрея и глазных капель. Назальный спрей обладает эффектом, сравнимым с пероральными антигистаминными лекарственными средствами.
К Н1-гистаминоблокаторам для местного применения относятся азеластин, левокабастин и антазолин.
Применение левокабастина и азеластина может быть рекомендовано при легких формах заболевания, ограниченных только одним органом (при аллергическом рините, конъюнктивите) или "по потребности" на фоне лечения другими препаратами. Действие этих лекарственных средств только местное. При аллергическом рините левокабастин и азеластин эффективно снимают зуд, чихание, ринорею, а.при аллергическом конъюнктивите - зуд, слезотечение, покраснение глаз. При регулярном использовании дважды в день они могут предотвратить развитие симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.
Очевидным преимуществом местных антигистаминных препаратов является исключение побочных эффектов (в том числе снотворного), которые могут возникать при применении препаратов системного действия. Это объясняется тем, что при местном применении Н1-антигистаминные лекарственные средства их концентрация в крови намного ниже той, которая способна вызвать системное действие. Для топических антигистаминных препаратов характерно достижение достаточно высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения).
Топические антигистаминные препараты обладают также некоторым противовоспалительным действием (азеластин может тормозить активацию клеток-мишеней аллергии: тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов) и способностью быстро улучшать затрудненное носовое дыхание. Однако этот эффект значительно менее выражен и менее стоек по сравнению с топическими глюкокортикоидами.
Левокабастин назначают с осторожностью при нарушении функции почек (70% выводится с мочой в неизмененном виде). Возможно появление горечи во рту при лечении азеластином в форме глазных капель. Редко отмечается сухость и раздражение слизистых оболочек кратковременное извращение вкуса. Не рекомендовано использование контактных линз при применении глазных форм местных АГЛС.
Для местных антигистаминных лекарственных средств взаимодействие с другими лекарственными средствами не описано.