Первичный гиперпаратиреоз клинические рекомендации. Гиперпаратиреоз: диагностика, клинические признаки и симптомы, современные подходы к лечению

Ложный круп – это обструкция верхних дыхательных путей, обусловленная воспалением гортани с развитием отека подскладочной области.

Ложный круп в основном наблюдается у детей первых трех лет жизни. Это связано с возрастными особенностями строения гортани (малые размеры, воронкообразная форма, рыхлая подкожная клетчатка), способствующими быстрому нарастанию отека на фоне воспалительного процесса. Ложный круп у взрослых встречается редко и в основном имеет бактериальную этиологию.

Присоединение вторичной инфекции приводит к развитию бактериальных осложнений ложного крупа: пневмонии, отита, синусита, конъюнктивита, тонзиллита, гнойного менингита.

Заболеваемость имеет ярко выраженную сезонность, пик приходится на осенне-зимний сезон.

Синонимы: стенозирующий ларингит, подсвязочный ларингит, подскладочный ларингит, острый обструктивный ларингит.

Причины ложного крупа и факторы риска

Наиболее часто к развитию ложного крупа приводят вирусные инфекции (грипп , парагрипп , аденовирус , вирус ветряной оспы или простого герпеса). Значительно реже причиной ложного крупа становятся бактериальные инфекции (пневмококковая, стафилококковая, стрептококковая). Ложный круп бактериальной этиологии отличается тяжелым течением. Если стенозирующий ларингит развивается на фоне дифтерии гортани, ставится диагноз истинного крупа .

Обычно ложный круп развивается как осложнение ОРВИ , скарлатины , ветряной оспы, кори , гриппа, аденоидита , острого фарингита , обострения хронического тонзиллита. Факторами, повышающими риск развития стенозирующего ларингита, являются:

• последствия родовой травмы;
• гипоксия плода или новорожденного ;
• экссудативный (аллергический) или лимфатико-гипопластический диатез ;
• смешанное или искусственное вскармливание ;
• иммунодефицитные состояния разного генеза.

В развитии ложного крупа можно выделить несколько основных патогенетических механизмов:

1. Воспалительный процесс – приводит к возникновению отека слизистой оболочки под голосовыми связками, что, в свою очередь, вызывает уменьшение просвета гортани в этой области и создает препятствие току воздуха при дыхании.
2. Рефлекторный спазм мышц, сжимающих глотку (мышц констрикторов) – приводит к усугублению тяжести стеноза.
3. Усиление секреторной активности желез эпителия гортани – приводит к образованию густой и вязкой мокроты в большом количестве.

При тяжелом состоянии пациента его помещают в кислородную палатку или выполняют интубацию трахеи и переводят на вспомогательную или искусственную вентиляцию легких.

На начальных стадиях развития ложного крупа возрастает частота дыхания и усиливается работа дыхательной мускулатуры. Дальнейшее прогрессирование стеноза гортани сопровождается нарастанием дыхательной недостаточности , гипоксическим поражением всех органов и тканей но, прежде всего, сердечно-сосудистой и дыхательной системы. В терминальной стадии заболевания дыхание становится едва заметным, поверхностным, а пульс нитевидным. Развивается диффузный цианоз , артериальное давление резко падает. Если в этот период не будет проведена интенсивная терапия, пациент впадает в гипоксическую кому, на фоне которой наступает летальный исход.

Формы заболевания

В зависимости от этиологического фактора ложный круп подразделяется на вирусный и бактериальный, а по отсутствию или наличию осложнений – на неосложненный или осложненный.

Стадии заболевания

По мере прогрессирования стеноза гортани в течении ложного крупа выделяют следующие стадии:

1. Компенсированный стеноз. Отмечается возникающая при физической или эмоциональной нагрузке инспираторная одышка, т. е. затруднен вдох.
2. Субкомпенсированный стеноз. Инспираторная одышка наблюдается не только при нагрузке, но и в состоянии покоя.
3. Декомпенсированный стеноз. Характеризуется выраженной одышкой инспираторного или смешанного характера. В ряде случаев может развиться парадоксальное дыхание, при котором происходит увеличение объема грудной клетки в момент выдоха и его уменьшение при вдохе.
4. Терминальный стеноз. Сопровождается развитием тяжелой острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, тяжелой гипоксией . Эта стадия заболевания часто заканчивается летальным исходом.

Лечение ложного крупа направлено на купирование приступа и предотвращение его повторного возникновения, снятие отечности и воспаления слизистой оболочки гортани.

Симптомы ложного крупа

Симптомы ложного крупа обычно возникают на вторые-третьи сутки от начала острого заболевания верхних дыхательных путей вирусной или бактериальной этиологии. Приступ чаще всего развивается в ночное время с появления инспираторной одышки и шумного дыхания. Характерен сухой лающий кашель . Может наблюдаться некоторая осиплость голоса, но полная афония при ложном крупе никогда не развивается. У ребенка во время крика и сильного плача осиплость голоса исчезает, и его звучность полностью восстанавливается.

При выраженном стенозе гортани в момент вдоха происходит втягивание межреберных промежутков, яремной ямки. Нарастание дыхательной недостаточности сопровождается развитием цианоза, тахикардии , возбуждением. Изменение характера одышки с инспираторного на смешанную является неблагоприятным прогностическим признаком.

Терминальная стадия ложного крупа характеризуется следующими признаками:

• исчезновение лающего кашля;
• поверхностное аритмичное дыхание;
• судороги;
• развитие гипоксической комы.

Тяжесть состояния детей с ложным крупом может значительно изменяться в течении суток.

Диагностика

Диагностика ложного крупа в большинстве случаев затруднений не вызывает и основывается на характерных симптомах заболевания, данных анамнеза (острая инфекция верхних дыхательных путей) и физикального осмотра.

При ложном крупе предположительно бактериальной этиологии показано проведение бактериологического исследования мазка из зева с целью выявления возбудителя заболевания, а также определения его чувствительности к антибактериальным препаратам.

При подозрении на ложный круп, обусловленный микоплазменной или хламидийной флорой, необходима серологическая диагностика (ИФА , ПЦР).

Ложный круп у взрослых встречается редко и в основном имеет бактериальную этиологию.

Для оценки тяжести гипоксии проводят исследование газового состава крови и определение ее кислотно-основного состояния.

Для выявления возможных осложнений ложного крупа по показаниям назначают рентгенографию легких и носовых пазух, отоскопию, риноскопию, фарингоскопию.

Ложный круп следует, прежде всего, дифференцировать от истинного крупа, связанного с дифтерией. Истинный круп характеризуется медленным прогрессированием стеноза гортани и нарастающей осиплостью голоса вплоть до полной утраты его звучности (афония). При осмотре гортани обнаруживают характерные дифтерийные налеты.

Также ложный круп необходимо дифференцировать с рядом других заболеваний, а именно:

• врожденный стридор;
• поражения гортани при врожденном сифилисе ;
• опухоли гортани;
• острый эпиглотит;
• инородное тело гортани;
• аллергический отек гортани.

Лечение ложного крупа

Лечение ложного крупа направлено на купирование приступа и предотвращение его повторного возникновения, снятие отечности и воспаления слизистой оболочки гортани. Ребенку необходимо создать спокойную обстановку, обеспечить приток свежего воздуха и теплое щелочное питье. Учитывая, что состояние детей при ложном крупе может значительно изменяться в течение суток, показана их госпитализация в профильное отделение.

Медикаментозное лечение ложного крупа включает прием противокашлевых и антигистаминных препаратов, кортикостероидов, седативных средств. Детям показаны щелочные ингаляции. При тяжелом состоянии пациента его помещают в кислородную палатку или выполняют интубацию трахеи и переводят на вспомогательную или искусственную вентиляцию легких.

Антибиотики назначают при бактериальном ложном крупе или развитии осложнений.

Изменение характера одышки с инспираторного на смешанную является неблагоприятным прогностическим признаком.

Для снятия рефлекторного спазма мышц констрикторов гортани и ослабления тем самым выраженности приступа ложного крупа можно применять следующие методы:

• предотвращение контакта с больными инфекционными заболеваниями;
• повышение защитных сил организма (соблюдение режима дня, правильное питание, регулярные прогулки, адекватные и регулярные физические нагрузки);
• вакцинация против кори, гриппа и других потенциально опасных инфекций.

Видео с YouTube по теме статьи:

Ложный круп (или стенозирующий ларингит) – это опасное и пугающее родителей заболевание. Приступы ложного крупа чаще всего развиваются в ночные и подутренние часы на фоне вирусной инфекции. Часто стеноз застает родителей врасплох, и они не знают, как правильно действовать, чтобы оказать малышу необходимую помощь и не навредить.

Поэтому каждому родителю необходимо знать основные признаки ложного крупа, чем он отличается от истинного крупа и от обычного ларингита.

Попробуем разобраться, когда ребенку необходимо срочная квалифицированная помощь, а также что можно и нельзя делать при ложном крупе.

Что такое ложный круп? (ВИДЕО)

Круп – это опасное респираторное заболевание, встречающееся чаще всего у детей дошкольного и младшего школьного возраста и характеризующееся чрезмерным сужением гортани. Любое респираторное заболевание дыхательной системы ребенка может привести к этому состоянию – к сожалению, от этого не застрахован никто.

Истиный круп встречается только при таком опасном заболевании как дифтерия . При всех остальных заболеваниях (ОРВИ, ОРЗ, грипп) наблюдается именно ложный круп . Однако он не менее опасен и неприятен, чем истинный.

Ложный круп – это приступ острого стенозирующего ларингита или ларинготрахеита (в зависимости от локализации воспалительного процесса – в гортани или в гортани и ). Причиной этого осложнения является отек гортани, ее слизистой оболочки. У маленьких детей строение гортани такого, что до определенного возраста высока вероятность возникновения такого отека.

Чаще всего, ложный круп возникает вследствие вирусного поражения дыхательных путей - это вирус парагриппа, гриппа или аденовирус. Из-за инфекции образуется воспаление, которое обычно сопровождается отеком тканей гортани и слизистой оболочки трахеи в районе голосовых связок.

Обострение заболевания случается, как правило, в ночные часы и часто проходит само. Но примерно в 10% случаем ребенку может потребоваться экстренная медицинская помощь, поэтому все же лучше вызвать врача при первых признаках ложного крупа.

Стеноз гортани , как правило, наблюдается у детей 2-4 лет, иногда он встречается и у детей грудного возраста от 6 до 12 месяцев. После 5 лет частота ложных крупов у детей заметно снижается, в силу возрастных особенностей развития гортани.

Предрасположенность детей младшего возраста к возникновению ложного крупа обусловливается следующими анатомическими особенностями:

• Малый диаметр хрящевого скелета
• Воронкообразная форма гортани
• Короткие голосовые складки
• Чрезмерная возбудимость мышц возле голосовой щели

Основные признаки и симптомы ложного крупа: как распознать опасность

Посреди ночи ребенка разбудил приступ характерного «лающего» кашля, он беспокоен и напуган. Его дыхание заметно затруднено и сопровождается хрипами или свистом. Когда вы пытаетесь расспросить его о самочувствии, оказывается, что голос малыша совсем осип.

Именно так выглядят основные признаки стенозирующего ларингита или ложного крупа. Еще днем ребенок мог казаться вам совершенно здоровым, к вечеру у него мог появится небольшой кашель, насморк или немного повыситься – характерные признаки начала вирусной инфекции.

Итак, попытаемся разобраться, какие признаки совершенно точно могут указывать на такое опасное заболевание, как ложный круп :

• Характерный «лающий» («каркающий») кашель
• Свистящее дыхание, сдавленный вдох
• Синюшняя окраска носогубного треугольника
• Общее состояние беспокойства и страха у ребенка
• Сиплый голос или отсутствие голоса
• Частое поверхностное дыхание

Ложный круп важно дифференцировать от истинного крупа, встречающегося при дифтерии. При дифтерии стеноз нарастает постепенно, а не приступообразно, как при ларингите.

Как облегчить состояние ребенка: что нужно сделать до приезда скорой помощи?

Если вы заметили у своего ребенка перечисленные признаки – действовать нужно незамедлительно! Ведь ложный круп опасен сужением трахеи вплоть до удушья.

В первую очередь вызовите бригаду скорой помощи , они окажут медицинскую помощь ребенку, оценят его состояние и решат, нуждается ли он в срочной госпитализации.

До приезда скорой помощи постарайтесь облегчить состояние ребенка следующими способами:

Чего никогда нельзя делать при ложном крупе?

Однако существуют и методы, применения которых при ложном крупе крайне нежелательно. Запомните, чего не следует делать во избежание ухудшения состояния ребенка.

• Ни в коем случае нельзя ставить согревающие компрессы на горло или горчичники – они будут лишь способствовать увеличению отека.
• Не стремитесь накормить ребенка , если он не хочет есть и не просит у вас еду.
• Не следует заставлять малыша пить сразу много жидкости, так как это может спровоцировать рвоту. Пускай пьет столько, сколько ему хочется, понемногу – небольшими глотками.
• До приезда врача или бригады скорой помощи не давайте ребенку антибиотиков . Ложный круп чаще всего вызывается вирусами, а антибиотики на вирусы никак не воздействуют, однако могут спровоцировать аллергию, которая ухудшит состояние больного.
• Не пользуйтесь эфирными маслами с резким ощутимым запахом – он может спровоцировать еще большее сужение гортани.
• Не давайте ребенку противокашлевых препаратов , таких как Кодеин, Колдерпин и тому подобное. Ведь основная задача при ларингите и ларинготрахеите – добиться продуктивного кашля, а не подавить его.

Степени стеноза при ложном крупе

При ложном крупе различают 4 степени стеноза , каждая из которых характеризуется своими особенностями и признаками.

• Стеноз первой степени. Характеризуется выше перечисленными симптомами ложного крупа. Ребенок находится в сознании, но обычно он напуган или сильно обеспокоен. При беспокойстве появляется одышка, осиплость голоса, шумное дыхание. Такой стеноз, как правило, может продолжаться от нескольких часов до двух суток.
• Стеноз второй степени. Клинические симптомы усиливаются и вызывают дискомфорт у ребенка. Становится постоянной одышка и характерное стенотическое дыхание. Кожа бледнеет. В таком состоянии дети не могут спать, они беспокойны и напуганы. Такое состояние может длиться до пяти дней и усиливаться в виде приступов.
• Стеноз третьей степени. На фоне перечисленных усиливающихся симптомов возникает усиление работы дыхательной мускулатуры. Нарушается дыхание. Чувство страха и обеспокоенности у ребенка сменяются приступами вялости и сонливости – это следствие гипоксии. Голос у ребенка сиплый. Кашель из грубого превращается в поверхностный. Нижней конец грудины начинает впадать – этот признак может появиться еще на второй стадии. Дыхание аритмичное, из шумного оно становится поверхностным и тихим. Может и начаться тахикардия.
• Стеноз четвертой степени. Крайне тяжелое и опасное состояние, при котором вероятно развитие комы, удушье, могут начаться судороги. Выраженный ацидоз. Поверхностное и тяжелое дыхание чередуется с приступами апноэ (остановки дыхания). На этом этапе возможно возникновение серьезных осложнений, опасных для жизни.

Перечисленные степени стеноза призваны не напугать родителей, а дать ясную картину того, какую опасность представляет ложный круп для детей, и как важно вовремя вызвать врача и предпринять необходимые меры. Если врач настаивает на госпитализации – не отказывайтесь от нее, так как она может помочь сохранить здоровье вашего ребенка в случае реальной угрозы.

Профилактика ложного крупа: как не допустить осложнений

Следует помнить о том, что если у ребенка 2-3 лет случается приступ ложного крупа, то, с вероятностью 80%, они будут повторяться как осложнение вирусной инфекции. Поэтому, если вы впервые столкнулись с таким заболеванием, важно изучить этот вопрос и знать, как оказать ребенку быструю и адекватную помощь.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и вследствие этого c повышением содержания кальция в сыворотке крови . ПГПТ является одной из причин гиперкальциемии — нарушения обмена веществ, проявляющегося повышением уровня кальция в сыворотке крови и сопровождающегося различной степени выраженности клинической картиной . Кроме ПГПТ гиперкальциемией сопровождаются злокачественные новообразования (остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости); псевдогиперпаратиреоз; семейный изолированный гиперпаратиреоз; третичный гиперпаратиреоз; тиреотоксикоз; хроническая надпочечниковая недостаточность; феохромоцитома; ВИПома; заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз); медикаментозные гиперкальциемии; переломы костей; длительная неподвижность; острая почечная недостаточность и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия .

Эпидемиология ПГПТ

ПГПТ — самая частая причина гиперкальциемии . Частота встречаемости ПГПТ составляет примерно 25-28 случаев на 100 000 населения. Распространенность ПГПТ составляет 0,05-0,1%, при этом у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин . Примерно половина всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет , пик заболеваемости — на 60-70 лет. Таким образом, в группе женщин старше 50 лет распространенность гиперпаратиреоза составляет 1-2%. За последние 50 лет клиническая картина этого заболевания претерпела существенные изменения . В странах Западной Европы и Северной Америки к 1965 г. преобладали манифестные формы ПГПТ: 60% — патология почек, 25% — костной системы и только 2% — асимптомная форма ПГПТ . К 1975 г. выявляли около 50% почечных форм, 15% — костных и 20% асимптомных или малосимптомных; к 1990 г. 18% составляла патология почек, костные проявления уменьшились до 2%, а доля асимптомных и мягких форм ПГПТ возросла до 80%. В России до 2000 года практически не выявляли и не лечили асимптомные и мягкие формы ПГПТ, в то время как манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ диагностировались в 85-90% случаев. По предварительным данным, полученным в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, среди 340 пациентов, наблюдающихся по поводу ПГПТ, доля манифестных форм сопоставима с долей малосимптомных. Таким образом, прослеживается тенденция в сторону увеличения удельного веса мягких и асимптомных форм ПГПТ и в России.

Этиология и патогенез ПГПТ

ПГПТ обусловлен аденомой или гиперплазией и, реже, карциномой околощитовидных желез (ОЩЖ) . В большинстве случаев выявляется солитарная паратирома (80-89%), реже — множественные аденомы (2-3%), гиперплазия (2-6%) и рак ОЩЖ (0,5-3%). Гиперпаратиреоз, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, сочетается с наследственными синдромами: множественными эндокринными неоплазиями 1-го типа (МЭН-1), синдромом гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти, синдромом семейного изолированного гиперпаратиреоза и семейной гиперкальциурией . Что касается спорадических форм, то, помимо возраста и пола, существенным фактором риска является облучение области шеи с диагностической или лечебной целью.

Аденомы ОЩЖ обычно доброкачественные. В соответствии с современными данными развитие аденомы ОЩЖ связано с двумя типами мутаций: I тип — мутация в митотическом контроле и II тип — мутация механизма конечного контроля секреции ПТГ кальцием. К моноклональным опухолям ОЩЖ относят и аденомы, наблюдаемые при МЭН-1, спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии ОЩЖ при хронической почечной недостаточности (ХПН) и уремии .

В других случаях под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток ОЩЖ, что может вызвать гиперплазию или гиперпластическую аденому. В таких случаях развивается поликлональная аденома .

Определенная роль в мутации гена, кодирующего ПТГ, принадлежит специфическому PRAD1-гену, относящемуся к протоонкогенам и локализующемуся на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий ПТГ, — 11p15. В последующем было доказано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам — регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S-фазы, а циклин В — в регуляции С2-М-фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, избыточно экспрессируется в аденомах ОЩЖ .

В последние годы установлено, что, помимо вышеприведенных факторов образования опухолей ОЩЖ, этому способствует микросателлитная нестабильность . Микросателлиты — это короткие тандемные повторы в полиморфных участках ДНК (обычно СА-повторы). Вариации количества тандемно повторяющихся нуклеотидов в опухолях, но не в нормальной ткани называют микросателлитной нестабильностью. Микросателлитную нестабильность L. A. Loeb определил как маркер мутагенного фенотипа при раке . Подтверждением этой концепции является исследование, проведенное М. Sarquis и соавт., в котором впервые было показано, что спорадическая большая аденома ОЩЖ, удаленная у девочки в возрасте 8,5 лет, содержала нестабильность 4 динуклеотидных маркеров в трех различных локусах 1-й, 10-й и 11-й хромосомы .

Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы ОЩЖ. Это предположение было подтверждено исследованием Т. Carling и соавт., которые считают, что уровень мРНК рецептора к витамину D был достоверно снижен при аденомах или гиперплазии ОЩЖ (42 ± 2,8 и 44,0 ± 4,0% соответственно) по сравнению с его содержанием в нормальных ОЩЖ . Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает 1,25(ОН)2D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при ХПН, но и ПГПТ.

Клиническая картина ПГПТ

Клинически ПГПТ может проявляться бессимптомной формой, мягкой формой, клинически манифестирующей формой без осложнений и клинически манифестирующей формой с развитием осложнений .

Развитие клинических проявлений ПГПТ обусловлено гиперкальциемией, которая является следствием гиперсекреции ПТГ . При бессимптомной форме гиперкальциемия, как правило, умеренная, а клинические проявления неспецифичны .

Гиперкальциемия проявляется многочисленными симптомами и признаками заболевания, которые можно представить следующими группами :

1) проявления системного характера (общая слабость, дегидратация, кальцификация роговой оболочки, мягких и других тканей);
2) нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы, изменения сознания — от сумеречного сознания до комы);
3) патология костно-мышечной системы (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы, проксимальная миопатия);
4) расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор, боль в животе при панкреатите и пептической язве);
5) нарушения функции почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации, почечнокаменная болезнь, нефрокальциноз);
6) нарушения функции сердечно-сосудистой системы (гипертензия, укорочение интервала QT, повышение чувствительности к препаратам дигиталиса).

Различают несколько клинических (манифестных) форм ПГПТ:

• костную — остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, поджетоидную;
• висцеропатическую — с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы;
• смешанную.

Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза . Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главенствующую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя . Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остеит, который наблюдали более чем у 50% больных . В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляют реже (10-15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и обнаруживаются при рентгенографии. Кисты также находят в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов фиброваскулярной тканью . Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой . При ПГПТ часто фиксируют диффузное снижение минеральной плотности кости (МПК), которое бывает трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза связано с более ранней диагностикой гиперпаратиреоза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остеита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают влияние невысокой концентрации ПТГ, вызывающего диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у отдельных больных выявляют характерную субпериостальную резорбцию костной ткани, чаще всего локализующуюся в фалангах пальцев кисти. При этом резорбция преобладает над остеообразованием, что находит свое отражение в изменении уровней маркеров костной резорбции .

В большинстве случаев у больных с ПГПТ происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза от незначительной деформации позвонков до характерного «рыбьего позвонка», иногда с переломами тел позвонков . В этих случаях больные указывают на уменьшение роста за время заболевания. У многих пациентов имеются жалобы на боли в спине, усиливающиеся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении (стоя или сидя). Нередко при ПГПТ наблюдают поражение суставов — хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфатгидрата кальция).

Висцеральная форма с преимущественным поражением почек встречается более чем в 60% случаев первичного манифестного гиперпаратироза, иногда поражение почек может быть единственным его проявлением и чаще протекает в виде мочекаменной болезни . В 13-15% случаев выявляются одиночные камни, в 25-30% — множественные и в 30-32% случаев — конкременты в обеих почках. В случаях висцеральных проявлений гиперпаратиреоза, например, в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, конкременты могут образоваться и в другой почке, а нередко и в оперированной . Однако прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН . Конкременты в почках при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция .

При висцеральной форме с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы ПГПТ сопровождается гипертензией, кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка и отложением солей кальция в мышцу сердца и др. . Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда. В проспективном исследовании Т. Stefenelli et al. установили, что ПТГ per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда . После паратиреоидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца, авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6-21% .

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15% случаев, панкреатит — в 7-12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз . Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратиреоза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ . Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами.

Кроме вышеописанных симптомов при ПГПТ наблюдается, в редких случаях, некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (линейная кератопатия), развивающийся вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза .

Одним из серьезных осложнений ПГПТ является гиперкальциемический криз. Увеличение содержания кальция выше 3,49-3,99 ммоль/л (14-16 мг/100 мл) приводит к развитию признаков интоксикации, свойственной гиперкальциемии.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (карбонат кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60% . На фоне анурии появляется сердечно-сосудистая недостаточность. Если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.

Диагностика и дифференциальная ПГПТ

Диагноз гиперпаратиреоза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения — остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторных исследований .

Лабораторные исследования

В ходе лабораторного исследования кардинальным признаком при подозрении на ПГПТ служит повышение уровня ПТГ, которое в большинстве случаев сопровождается гиперкальциемией. Постоянным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Реже встречается гипомагнезиемия . Наряду с этим повышена экскреция кальция, фосфора с мочой.

У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация общего кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим вариантом ПГПТ.

Причины нормокальциемического варианта ПГПТ :

• почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция);
• нарушение всасывания кальция в кишечнике;
• авитаминоз D.

Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития ПГПТ. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией, проводят провокационную пробу с тиазидными диуретиками .

Для костной и смешанной форм ПГПТ характерно значительное повышение костного метаболизма с увеличением частоты активаций и преобладанием процессов резорбции. При манифестной форме ПГПТ средний уровень остеокальцина превышал нормативные значения в 2,6-20 раз, а также выявлена достоверная корреляция между активностью щелочной фосфатазы и ПТГ (r = 0,53, p < 0,01), между уровнем остеокальцина и ПТГ (r = 0,68, p < 0,01). У больных ПГПТ отмечается повышение общей щелочной фосфатазы крови, остеокальцина крови и оксипролина мочи, а также дезоксипиридинолина мочи и тартратрезистентной кислой фосфатазы крови . В исследовании пациентов с ПГПТ были выявлены статистически значимые корреляции между дезоксипиридинолином мочи и сывороточной костной щелочной фосфатазой, а также остеокальцином сыворотки. Кроме того, отрицательные корреляции высокой степени были выявлены между дезоксипиридинолином мочи и минеральной плотностью костной ткани как в позвоночнике, так и в лучевой кости .

Влияние ПТГ на продукцию остеопротогерина (ОПГ) и лиганда активатора рецептора NF-kappaB (RANKL) у человека полностью не установлено. Продемонстрировано, что ПТГ уменьшает продукцию ОПГ и увеличивает продукцию RANKL. Было отмечено, что перед хирургическим лечением гиперпаратиреоза RANKL и остеопротогерин коррелировали с сывороточным остеокальцином. Отношение RANKL/остеопротогерин уменьшалось после оперативного лечения, что свидетельствует о возможности их использования как маркеров состояния костной ткани при ПГПТ .

Говоря о роли N-концевого телопептида, следует отметить, что по данным исследователей высокий уровень этого маркера является фактором, свидетельствующим о наибольшей эффективности оперативного лечения .

Диагноз гиперпаратиреоза подтверждается определением содержания ПТГ в сыворотке крови. Разработаны чувствительные методы определения ПТГ в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммунохемилюминометрический (ICMA) . Таким образом, основания для диагноза ПГПТ — это стойкая гиперкальциемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке.

Инструментальные исследования

Для выявления костных изменений проводят рентгенографию трубчатых костей, костей таза, грудного и поясничного отдела позвоночника, остеоденситометрию поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, лучевой кости .

Выяснение природы гиперкальциемий и установление диагноза гиперпаратиреоза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью определения локализации аденомы или гиперплазии ОЩЖ: ультразвуковое исследование (УЗИ), артериографию, сцинтиграфию, селективную катетеризацию вен и определение содержания в оттекающей от железы крови ПТГ, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) .

УЗИ ОЩЖ. Чувствительность метода составляет от 34% до 95%, специфичность достигает до 99%. Результаты исследования зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается до 30%). Метод не информативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия. Как правило, выполняется с таллием 201Tl, технецием пертехнатом 99 mТс, которые накапливаются в щитовидной железе и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованим Технетрила-99Тс (99mTc-sestamibi-scintigraphy) — комплекса технеция 99m и метоксиизобутилнитрила. По сравнению с 201Tl сцинтиграфия с Технетрилом-99Тс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91% . Следует отметить, что при наличии в костях гигантоклеточных опухолей, которые бывают при тяжелых формах ПГПТ и выявляются рентгенологически, накопление 99mТc в очагах поражения этих костей может дать ложноположительный результат топической диагностики, что следует иметь в виду при оценке данных сцинтиграфии ОЩЖ, которые следует сопоставить с результатами рентгенологического исследования соответствующего отдела скелета.

КТ позволяет выявить аденомы ОЩЖ размером 0,2-0,3 см. Чувствительность метода составляет от 34% до 87%. Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации .

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ, но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно считать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90%) .

К инвазивным методам исследования относится пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная артериография, катетеризация вены и взятие оттекающей от железы крови для определения в ней ПТГ. Инвазивные методы используют в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Однако иногда, несмотря на применение всех методов исследования, подтвердить наличие аденомы не представляется возможным, а течение заболевания не позволяет продолжать консервативную терапию. В этих случаях рекомендуется операция, во время которой проводят ревизию всех ОЩЖ. Чаще (60-75%) аденома располагается в нижних ОЩЖ, и обнаружение опухоли в одной из них, как правило, исключает аденому в остальных ОЩЖ. Тем не менее, ревизия остальных желез обязательна .

Лечение первичного гиперпаратиреоза. Выбор терапии

Выбор метода лечения зависит от наличия или отсутствия аденомы ОЩЖ, от степени выраженности гиперкальциемии и наличия осложнений, таких как нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка и др. . При наличии подтвержденной опухоли, гиперкальциемии и осложнений рекомендуется операция . По данным консенсуса по диагностике и ведению больных с ПГПТ, хирургическое вмешательство показано в следующих случаях :

1) концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышает норму, установленную в данной лаборатории для данной возрастной группы;
2) снижение скорости клубочковой фильтрации более чем на 30% по сравнению с нормой, установленной в данной лаборатории для данной возрастной группы;
3) висцеральные проявления ПГПТ;
4) суточная экскреция кальция более 400 мг;
5) снижение МПК кортикальных костей более чем на 2,5 SD по Т-критерию;
6) возраст менее 50 лет.

Хирургические методы лечения

Как правило, при операциях на ОЩЖ по поводу ПГПТ производят ревизию всех четырех ОЩЖ, так как не всегда предоперационная топическая диагностика выявляет множественные аденомы и гиперплазии, аденомы добавочных желез.

По данным J. N. Attie из 1196 больных, оперированных по поводу гиперпаратиреоза, у 1079 больных на операции была обнаружена одиночная аденома (включая одного больного с синдромом МЭН-2); у 41 больного — две аденомы; у 4 — три аденомы; у 23 — первичная гиперплазия; у 30 — вторичная гиперплазия; у 6 — третичная гиперплазия; у 12 — рак ОЩЖ и у 1 больного — в одной ОЩЖ рак и во второй — аденома. Интересно, что из 1158 больных, оперированных указанным автором по поводу ПГПТ, у 274 (23,7%) одновременно были выявлены и заболевания щитовидной железы: у 236 пациентов изменения в тканях щитовидной железы были доброкачественными и у 38 — обнаружен папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы. Из 38 больных со злокачественными опухолями щитовидной железы у 26 опухоли пальпировались до операции; у 2 больных они были обнаружены на УЗИ и у 10 — выявлены случайно во время операции по поводу удаления аденомы ОЩЖ .

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности, паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности .

Определенными особенностями характеризуется оперативная тактика в отношении рака ОЩЖ . Рак ОЩЖ, как правило, медленно растет и редко дает метастазы. При полном удалении железы без повреждения капсулы прогноз благоприятный. В некоторых случаях рак ОЩЖ более агрессивен, и уже при первой операции обнаруживают метастазы в легкие, печень и кости. Не всегда можно сразу определить, что первичная опухоль представляет собой именно рак; при гистологическом исследовании неинвазивной опухоли можно обнаружить увеличение числа фигур митозов и фиброз стромы железы. Рак ОЩЖ часто диагностируется ретроспективно. Гиперпаратиреоз, обусловленный раком ОЩЖ, часто невозможно отличить от других форм ПГПТ. В то же время известно, что рак ОЩЖ часто сопровождается тяжелой гиперкальциемией. Поэтому при уровне кальция в крови более 3,5-3,7 ммоль/л хирургу надо быть особенно внимательным, чтобы не допустить повреждения капсулы при удалении пораженной железы.

Частота осложнений и смертность при хирургическом лечении ПГПТ не велики, а выздоровление наступает более чем в 90% случаев . При успешном вмешательстве послеоперационный период протекает, как правило, без осложнений . Необходимо 2 раза в сутки определять содержание кальция в крови; при его быстром снижении рекомендуется прием препаратов кальция. Проводят постоянный контроль ЭКГ.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся: повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия, очень редко гипомагниемия, у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией, может развиться «синдром голодных костей».

Лечение послеоперационной гипокальциемии («синдрома голодных костей»)

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергаются обратному развитию . После хирургического лечения ПГПТ, т. е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. После адекватно проведенного хирургического лечения в ряде случаев имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Для ликвидации синдрома «голодных костей» при костной форме гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде назначаются препараты кальция в дозе 1500-3000 мг (по кальций-элементу) в сочетании с альфакальцидолом (Этальфа, Альфа Д3-Тева) по 1,5-3,0 мкг в день и/или дигидротахистеролом (Дигидротахистерол, А.Т. 10) по 20-60 капель в день. При стойкой нормокальциемии дозы постепенно снижаются до поддерживающих: 1000 мг кальция и 1-1,5 мкг альфакальцидола на 0,5-2 года. В нашей практике чаще назначается Кальций-Д3 Никомед Форте (в 1 жевательной таблетке 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D3) в сочетании с альфакальцидолом. Эти препараты хорошо переносятся, удобны в применении и безопасны .

Лечение пациентов с мягкими формами ПГПТ

Пациентов старше 50 лет с легкой гиперкальциемией, нормальной или слегка сниженной массой костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек можно лечить консервативно . В этих случаях рекомендуется :

• увеличить прием жидкости;
• ограничить прием натрия, белка и кальция;
• принимать диуретики;
• принимать препараты, снижающие скорость резорбции костной ткани.

По данным 10-летнего проспективного исследования 120 пациентов с ПГПТ, подвергавшихся или не подвергавшихся оперативному лечению, авторы пришли к выводу об отсутствии значимых различий в биохимических показателях и показателях минеральной плотности костной ткани у неоперированных пациентов при малосимптомном и бессимптомном гиперпаратиреозе. Однако был выявлен ряд пациентов, у которых в процессе наблюдения возникли показания к хирургическому лечению (возникновение или прогрессирование мочекаменной болезни, отрицательная динамика минеральной плотности кости, малотравматичные переломы). При этом, если у пациентов с ПГПТ ухудшение признаков заболевания не отмечается, от хирургического лечения можно воздержаться .

При мягких формах ПГПТ с умеренным снижением МПК у женщин в период менопаузы рекомендуют назначение препаратов эстрогенов или бисфосфонатов для предотвращения прогрессирования остеопороза . В последние годы чаще назначают бисфосфонаты. Целью назначения бисфосфонатов для длительного применения является коррекция остеопороза, а не снижение уровня ПТГ, но возможно уменьшение гиперкальциемии. При терапии бисфосфонатами применяются памидроновая кислота (Памидронат медак), ризедронат, алендронат. С. A. Reasner и соавт. использовали для лечения больных с остеопорозом и ПГПТ ризедронат, который в течение 7 дней нормализовал уровень кальция в сыворотке крови при одновременном снижении не только содержания щелочной фосфатазы в крови, но и экскреции гидроксипролина, а также увеличении почечной канальцевой реабсорбции кальция . Хорошие результаты были отмечены также при применении алендроната .

Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных методов лечения сильно варьирует в зависимости от патогенетической разновидности гиперкальциемии и индивидуальной чувствительности больного к тому или другому препарату. В лечебной тактике должна обязательно учитываться динамика лабораторных показателей и возможность уменьшения гиперкальциемии.

Заключение

Таким образом, приведенный обзор литературы, посвященный этиологии, патогенезу, диагностике и лечению ПГПТ, свидетельствует как о значительных достижениях, так и о ряде нерешенных проблем в этой области. В связи с наличием сложностей в ранней диагностике ПГПТ, нормокальциемических варантов ПГПТ на фоне дефицита витамина D, отсутствием повсеместного определения кальция в крови и моче в рутинной клинической практике, плохо выявляются пациенты с мягкой или бессимптомными формами. Продолжает обсуждаться вопрос о показаниях к хирургическому лечению, о консервативной терапии пациентов с мягкой формой ПГПТ. Все это обуславливает необходимость дальнейшего изучения клинических проявлений заболевания и усовершенствования методов дифференциальной диагностики и оптимизации лечения больных с ПГПТ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Л. Я. Рожинская , доктор медицинских наук
ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

Для цитирования: Анциферов М.Б., Маркина Н.В. Современные подходы к диагностике и лечению первичного гиперпаратиреоза // РМЖ. 2014. №13. С. 974

Введение

Донедавнего времени опервичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как ободном изредких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена сразвитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы спатологическими (низкотравматическими) переломами.

До недавнего времени о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как об одном из редких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы с патологическими (низкотравматическими) переломами.

Изменения в представлении об истинной распространенности этого заболевания произошли после широкого внедрения в стандартное биохимическое исследование крови определения общего и ионизированного кальция. Это позволило говорить о ПГПТ как о более распространенном эндокринном заболевании. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ПГПТ колеблется от 3,2 случаев на 100 тыс. жителей в Швейцарии до 7,8 случаев на 100 тыс. жителей в США. Распространенность ПГПТ среди молодых мужчин и женщин практически одинакова, при этом с возрастом у женщин подверженность этому заболеванию становится в 3 раза выше по сравнению с мужчинами. По данным Эндокринологического диспансера (ЭД) Департамента здравоохранения г. Москвы, ПГПТ распространен во всех группах населения, однако отмечается его преобладание в старшей возрастной группе. Наиболее часто ПГПТ диагностируется у женщин в возрасте старше 55 лет. Среди 302 пациентов, обратившихся в ЭД с впервые выявленным ПГПТ, было 290 женщин и 12 мужчин.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза

Развитие ПГПТ в 80-85% случаев обусловлено аденомой одной из четырех околощитовидных желез (ОЩЖ), в 10-15% случаев наблюдается гиперплазия одной или нескольких ОЩЖ или множественные аденомы . Топическую диагностику аденомы ОЩЖ проводят с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Информативность этого метода достигает 95%, однако при массе железы менее 0,5 г снижается до 30%. Как правило, аденомы ОЩЖ визуализируются при проведении сцинтиграфии с использованием технетрила. Чувствительность этого метода при аденоме ОЩЖ достигает 100%, а при гиперплазии ОЩЖ — 75%. Эктопированная аденома ОЩЖ может наблюдаться в 20% случаев и не всегда выявляется на сцинтиграфии. В этом случае дополнительно проводят мультиспиральную компьютерную томографию органов головы и шеи для выявления аденомы в переднем средостении, перикарде, позадипищеводном пространстве.

Лабораторные методы диагностики ПГПТ основываются на определении паратгормона (ПТГ), свободного и ионизированного кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина, витамина D в крови, кальция и фосфора в суточной моче .

Патогенез и клинические проявления костно-висцеральных осложнений первичного гиперпаратиреоза

Основными органами-мишенями, которые поражаются при ПГПТ вследствие избыточной секреции ПТГ и гиперкальциемии, являются костно-мышечная, мочевыделительная системы, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Выявлена прямая взаимосвязь между уровнями ПТГ и кальция и повышением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии.

Поражение костно-мышечного аппарата при ПГПТ проявляется снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и формированием вторичного остеопороза. Развитие остеопороза непосредственно связано с влиянием ПТГ на костную ткань. ПТГ участвует в процессах дифференцировки и пролиферации остеокластов. Под действием лизосомных ферментов и водородных ионов, вырабатываемых зрелыми остеокластами, происходит растворение и деградация костного матрикса. В условиях ПГПТ процессы резорбции костной ткани преобладают над процессами формирования новой костной ткани и являются причиной развития низкотравматичных переломов .

Опосредованное действие ПТГ на костную ткань связано с его действием на почечные канальцы. ПТГ, снижая реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, усиливает фосфатурию, что приводит к снижению уровня фосфата в плазме крови и мобилизации кальция из костей .

Остеопоротические изменения в костях позвоночника варьируют от незначительной деформации костей вплоть до компрессионных переломов. Наибольшие изменения обнаруживаются в костях, имеющих кортикальное строение. Как правило, больные предъявляют жалобы на мышечную слабость, боли в костях, частые переломы, уменьшение роста за время заболевания. Риск развития переломов при ПГПТ в 2 раза выше в костях, имеющих как кортикальное, так и трабекулярное строение .

Для выявления костных осложнений ПГПТ проводится двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального отдела лучевой кости, поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедренных костей. Необходимость включения в исследование дистального отдела лучевой кости обусловлена наиболее значимым снижением МПКТ в этой области при ПГПТ.

При тяжелом манифестном течении ПГПТ рентгенологическое исследование позволяет выявить тяжелые костные нарушения: кистозно-фиброзную остеодистрофию, субпериостальную резорбцию костной ткани. Основной причиной развития висцеральных нарушений на фоне ПГПТ является гиперкальциемия. Повышенная экскреция кальция с мочой приводит к снижению чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону, что проявляется в снижении почечной реабсорбции воды и концентрационной способности почек. Длительно протекающая гиперкальциемия приводит к развитию нефрокальциноза и, как следствие этого, к снижению скорости клубочковой фильтрации и развитию ХПН . Снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к оперативному лечению ПГПТ. Рецидивирующая МКБ у пациентов с ПГПТ встречается более чем в 60% случаев. Выявление нефролитиаза также является абсолютным показанием к оперативному удалению аденомы ОЩЖ. Несмотря на радикально проведенное лечение, риск развития нефролитиаза сохраняется на протяжении последующих 10 лет.

Всем пациентам с ПГПТ проводят УЗИ почек, определяют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) для выявления висцеральных нарушений.

Структурные изменения коронарных сосудов при отсутствии симптомов поражения сердечно-сосудистой системы имеются у пациентов с мягкой формой ПГПТ. Артериальная гипертензия (АГ) выявляется при ПГПТ в 15-50% случаев. При более тяжелом течении ПГПТ поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка. Наряду с гиперкальциемией в механизме развития АГ участвует также повышение содержания внутриклеточного кальция, увеличение активности ренина плазмы, гипомагниемия и снижение скорости клубочковой фильтрации с развитием ХПН . Несколько популяционных исследований подтвердили прямую зависимость между повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем ПТГ и кальция в крови .

Заболевания ЖКТ также напрямую связаны с гиперкальциемией, которая приводит к повышению секреции гастрина и соляной кислоты. У 50% больных с ПГПТ отмечается развитие пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Течение язвенной болезни у пациентов с ПГПТ сопровождается тошнотой, рвотой, анорексией, болью в эпигастральной области . Для выявления висцеральных желудочно-кишечных осложнений ПГПТ проводят эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).

Ведение и лечение пациентов с разными формами первичного гиперпаратиреоза

В зависимости от уровня кальция, наличия костных, висцеральных или костно-висцеральных осложнений выделяют манифестную и мягкую формы ПГПТ. Мягкая форма ПГПТ, в свою очередь, подразделяется на малосимптомную и асимптомную формы.

Мягкая форма ПГПТ может быть диагностирована:

• при нормокальциемии или уровне кальция в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем на 0,25 ммоль/л;
• при отсутствии висцеральных проявлений ПГПТ;
• по результатам денситометрии МПКТ снижена по Т-критерию не более чем на 2,5 SD;
• в анамнезе отсутствуют указания на низкотравматичные переломы .

В последнее время частота выявления пациентов с мягкой формой ПГПТ возросла до 80% .

У 40% пациентов с нормокальциемической формой ПГПТ в течение 3-летнего периода наблюдения выявлялась выраженная гиперкальциурия с развитием нефролитиаза, отмечалось снижение МПКТ с развитием низкотравматичных переломов. В то же время у большей части пациентов, наблюдавшихся в течение 8 лет, не отмечалось развития костных и висцеральных осложнений ПГПТ . Таким образом, решение об оперативном лечении пациента должно приниматься для каждого конкретного случая. При прогрессировании МКБ, снижении СКФ менее 60 мл/мин, развитии остеопороза или низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано оперативное лечение .

Ведение пациентов с мягкой, малосимптомной формой ПГПТ с остеопенией без переломов в анамнезе, как правило, консервативное. Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800-1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5-2,0 л . Если в процессе динамического наблюдения отмечается снижение МПКТ с развитием остеопороза, пациентам назначают препараты из группы бисфосфонатов. Бисфосфонаты (БФ) представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов. Фосфатные группы БФ имеют две основные функции: связь с клеточным минералом и клеточно-опосредованную антирезорбтивную активность . Основная клетка-мишень для воздействия БФ — остеокласт. При попадании в остеокласт путем эндоцитоза БФ воздействуют на мевалонатный путь — блокируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, что приводит к торможению модификации сигнальных белков, необходимых для нормальной функции остеокласта, и снижению его резорбтивной активности . Тактика активного наблюдения за пациентами должна обязательно включать в себя контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 3 мес., далее — 1 раз в 6 мес.). Каждые 12 мес. обязательно проводят УЗИ почек, денситометрию .

В последнее время появилась возможность лечения вторичного остеопороза у пациентов с ПГПТ с применением моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаб). В отличие от других антирезорбтивных препаратов (бисфосфонатов) деносумаб уменьшает образование остеокластов, не нарушая при этом функцию зрелых клеток. Деносумаб (60 мг х 1 раз в 6 мес.) продемонстрировал лучший результат в плане повышения минеральной плотности кортикальной и трабекулярной костной ткани по сравнению с алендронатом (70 мг х 1 раз в неделю). Назначение деносумаба после терапии бисфосфонатами (алендронатом) приводит к дальнейшему повышению МПКТ .

Манифестная форма ПГПТ диагностируется, если:

• уровень общего кальция в крови более чем на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы;
• имеются костные, висцеральные или костно-висцеральные осложнения ПГПТ.

При уровне кальция выше 3,0 ммоль/л у пациентов возможно развитие психоза . Уровень кальция в диапазоне 3,5-4,0 ммоль/л может стать причиной развития гиперкальциемического криза, при котором летальность достигает 50-60%.

При выявлении манифестной формы ПГПТ с уточненной локализацией аденомы ОЩЖ рекомендовано оперативное лечение. При отрицательных результатах УЗИ и сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи у пациентов с высоким уровнем кальция и ПТГ и при наличии костных и висцеральных осложнений возможно оперативное вмешательство с ревизией всех зон возможного расположения ОЩЖ. Для подтверждения успешного удаления аденомы ОЩЖ рекомендуется интраоперационное определение уровня ПТГ .

Удаление аденомы ОЩЖ является самым радикальным методом лечения ПГПТ. Послеоперационным осложнением ПГПТ является стойкая или транзиторная гипокальциемия. В связи с этим пациенты длительное время нуждаются в приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и препаратов кальция. В послеоперационном периоде средняя доза альфакальцидола может составлять 1,75 мкг/сут, средняя доза кальция — до 2000 мг/сут. При стойкой нормокальциемии дозы препаратов постепенно снижают до поддерживающих — 1,0-1,5 мкг активных метаболитов витамина D и 1000 мг кальция в сутки . Хирургическое лечение и прием в послеоперационном периоде активных метаболитов витамина D и препаратов кальция приводят к достоверному повышению МПКТ в течение 12 мес. Женщинам в менопаузе с явлениями тяжелого остеопороза после приема препаратов кальция и альфакальцидола в течение года необходимо назначение препаратов из группы бисфосфонатов.

Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ проводится:

• при рецидивирующем течении гиперпаратиреоза;
• после нерадикально проведенной операции;
• при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания);
• при атипично расположенной аденоме ОЩЖ;
• при невозможности визуализировать аденому на сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи.

Пациенты находятся под динамическим наблюдением, визуализирующие исследования аденомы проводятся 1 раз в 12 мес.

При манифестной форме ПГПТ наблюдается высокий уровень кальция в крови. В связи с этим пациентам назначается аллостерический модулятор кальцийчувствительного рецептора (CaSR) — цинакальцет . Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут с последующим титрованием каждые 2-4 нед. до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата — 90 мг х 4 р./сут. Препарат принимается перорально во время приема пищи или сразу после него. Доза препарата титруется под контролем уровней общего и ионизированного кальция, экскреции кальция и фосфора с мочой .

На фоне 3-летнего применения цинакальцета (30-90 мг/сут) у 65 пациентов с манифестной формой ПГПТ отмечено не только снижение уровеня кальция в крови в течение первых 2-х мес., но и удержание полученного результата в течение всего периода наблюдения. Средний уровень общего кальция в крови до лечения составлял 2,91 ммоль/л, через 3 года на фоне лечения — 2,33 ммоль/л (р<0,001; норма — 2,15-2,57 ммоль/л). Также отмечалось уменьшение уровня ионизированного кальция с 1,50 ммоль/л до 1,22 ммоль/л (р<0,001; норма — 1,02-1,30 ммоль/л).

Пациентам с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для предотвращения дальнейшей потери костной массы и снижения риска переломов назначается антирезорбтивная терапия препаратами из группы бисфосфонатов.

Первичный гиперпаратиреоз в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром)

Необходимо учитывать, что гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой или гиперплазией ОЩЖ, в 1-2% случаев может быть частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром).

Синдром МЭН 1-го типа имеет аутосомно-доминантный тип наследования и связан с мутацией в гене супрессора опухолевого роста в длинном плече 11-й хромосомы. В 90% случаев ПГПТ является первым проявлением заболевания, которое длительное время протекает бессимптомно. Как правило, при синдроме МЭН 1-го типа выявляется эктопированное расположение аденомы ОЩЖ или гиперплазия всех желез. При синдроме МЭН 1-го типа ПГПТ сочетается со множественными образованиями других эндокринных желез: в 70% — с опухолями передней доли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропинома), в 40% случаев — с островково-клеточными опухолями (инсулинома, глюкагонома, гастринома) .

Синдром МЭН 2-го типа — это аутосомно-доминантный, связанный с мутацией гена, RET-синдром. Заболевание характеризуется гиперплазией ОЩЖ, развитием медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. В 50% случаев передается по наследству.

Заключение

Таким образом, ПГПТ является тяжелым инвалидизирующим заболеванием. Выявление ПГПТ на ранних этапах и оперативное удаление аденомы ОЩЖ позволяют предупредить развитие костно-висцеральных осложнений. Вместе с этим, существует группа пациентов, которые не могут быть прооперированы по ряду обстоятельств. Консервативное ведение этих пациентов включает терапию цинакальцетом. При наличии костных осложнений длительно назначаются препараты из группы бисфосфонатов. Пристальное внимание нужно уделять молодым пациентам с впервые выявленным ПГПТ, т. к. он может быть частью синдрома МЭН 1-го или 2-го типов. Алгоритмы дифференциальной диагностики и ведения пациентов с ПГПТ представлены на схемах 1 и 2.

Литература

1. Благосклонная Я.В., Шляхто Е. В., Бабенко А. Ю. Эндокринология. СПб, 2007. 189 с.
2. Мокрышева Н. Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2011. 23 с.
3. Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Кузнецов Н. С. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии: методические рекомендации ФГУ ЭНЦ МЗ РФ.Часть II, гиперпаратиреоз. М., 2009.
4. Рожинская Л. Я. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза // Лечащий врач. 2009. -№ 3. С. 22-27.
5. AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyreoidism // Endocr. Pract. 2005. Vol.11. P. 49-54.
6. SilverbergS.J. et al. A 10-year prospectivestudy of primary hyperparathyroidismwith or without parathyroid surgery //N. Engl. J. Med. 1999. Vol 341. № 17. P. 1249.
7. Khan A.A. et al. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind , randomized, placebo-controlled trial// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89 № 7. P. 3319-3325.
8. Mack L.A. et al. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a surgical perspective// Surg. Clin. North Am. 2004. Vol. 84. № 3. P. 803-816.
9. Peacock M.et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-termnormocalcemia in patients with primaryhyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P.135-141.
10. Coxon F.P., Thompson K., Rogers M. J. Recent advances in understanding the mexanism of action of action of bisphosphonates // Current Options Pharmacol. 2006.Vol. 6. P.307-312.
11. Thompson K. et al. Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fiuid-phaseendocytosis // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. № 5. P. 148-152.
12. Dunford J.E. et al. Ingibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases// J. Bone Mineral Research. 2006. Vol. 21. P. 684-694.
13. Gennari C., Nami R., Gonelli S. Hypertension in primary hyperparathyroidism: the role adrenergic and rennin-angiotensin-aldosterone systems // Mineral and Electrolyte Metabolism.1995. Vol. 21. P. 77-81.
14. Jorde R., Sundsfjord J., Fizgerald P., Bonaa H. K. Serum calcium and cardiovascular risk factors and diseases the Tromso study // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 484-490.
15. Lowe H., Mc Mahon D.J., Rubin M.R. et al. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization of a new clinical Phenotype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 3001-3005.
16. Perrier N. D. Asymptomatic hyperparathyroidism: A medical misnomer? // Surgery. 2005. Vol. 137. № 2. P.127-131.
17. Marcocci C. et al. Presented at: 10th European Congress of Endocrinology. May 3-7, 2008. Berlin, Germany. Abstract 244 and poster
18. Peacock et al. Presented at: 28th Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. September 14-19, 2006; Philadelphia, USA. Abstract 1137/ M
19. Boonen S.et al. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in the older individual// Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. Iss.3. P.297-304.
20. Schlutter K. D. PTH and PTHrP: Similar structures but different functions // NewsPhysiol. Sci. 1999. Vol.14. P. 243-249.
21. Silverberg S. J. The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism Silverberg S.J.,Bilezikian J.P. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. Iss.9. P. 494.
22. Silverberg S.J., Bilezikian J. P. Incipient ""primaryhyperparathyroidism: a"" formefruste""of an old disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol.88. P. 5348-5352.
23. Bilezikian J.P. et al Summary statement from a workshop on asymptomaticprimary hyperparathyroidism: a perspective for the21st Century // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002.Vol. 87. № 12. P. 5353-5361.
24. Shoback D.M. et al. The calcimimeticcinacalcet normalizes serum calciumin subjects with primary hyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 12. P. 5644-5649.
25. Vestergaard P., Mollerup C.L., Frokjaer v. G. et al. Cohort study risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism // BMJ. 2000. Vol. 321 (7261). P. 598-602.
26. Weber T., Keller M., Hense I. et al. Effect of parathyroidectomy on quality of life and neuropsyhological symptoms in primary hyperparathyroidism // World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1202-1209.
27. Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. et al. Effects of Denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy // JBMR. 2010. Vol. 25. P. 837-846.

Гиперпаратиреоз (ГПТ) — клинический синдром с характерными симптомами и признаками, обусловленными повышением продукции паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ), ПТГ-индуцированной костной резорбции и нарушениями обмена кальция и фосфора.

Распространенность ГПТ составляет 1: 1000, соотношение женщин и мужчин — 2-3: 1. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины в постменопаузе страдают ГПТ в 5 раз чаще мужчин.

Общая классификация ГПТ по этиопатогенетическому принципу:

— первичный ГПТ;

— вторичный ГПТ;

— третичный ГПТ;

— псевдогиперпаратиреоз.

Классификация ГПТ по степени выраженности клинических проявлений:

— манифестная форма;

— малосимптомная (мягкая) форма;

— бессимптомная форма.

Первичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

Частота встречаемости первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) составляет, по данным разных авторов, от 0,0022 до 0,52 %. Существенная разница показателей заболеваемости обусловлена сложностями в диагностике ранних форм ПГПТ, наличием нормо- и гипокальциемических форм, уровнем диагностики ПГПТ, наличием или отсутствием скрининга среди населения на наличие гиперкальциемии. Средние значения составляют 25-28 на 100 000 населения в год, пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет. При этом ПГПТ в 2 раза чаще встречается у женщин, в возрастной группе старше 60 лет соотношение достигает 1: 3 (страдают приблизительно 190 женщин старше 60 на 100 000 в год).

Этиология

ПГПТ развивается вследствие аденомы, гиперплазии или рака ОЩЖ. Установлено, что наиболее частой причиной ПГПТ является аденома ОЩЖ (80-85 % случаев), гиперплазия встречается в 15-20 %, частота рака ОЩЖ, по различным данным, составляет 1-5 %.

Патогенез

При ПГПТ нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Избыточная продукция ПТГ обусловливает снижение почечного порога реабсорбции фосфатов, что провоцирует развитие гипофосфатемии и гиперфосфатурии. Избыток ПТГ и гиперфосфатурия стимулируют синтез кальцитриола l,25(OH) 2 D 3 в почечных канальцах, который значительно усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Помимо вышеописанного пути, избыток ПТГ ускоряет процессы костной резорбции и костеобразования за счет активации остеобластов и опосредованной цитокинами индукции остеокластов. Также считается, что повышенный уровень ПТГ обусловливает усиленную пролиферацию клеток — предшественников остеокластов (несущих рецепторы к ПТГ). В результате длительного воздействия ПТГ процессы костной резорбции преобладают над процессами костеобразования, что приводит к остеопении, генерализованному остеопорозу, фиброзно-кистозной дисплазии, формированию бурых опухолей, остеомаляции и остеодистрофии.

В основе формирования многочисленных органных поражений при ПГПТ лежит гиперкальциемия , обусловливающая развитие нефролитиаза и нефрокальциноза. В развитии поражения ЖКТ помимо гиперкальциемии, сопровождающейся атеросклерозом и кальцификацией сосудов, имеет значение повышение уровня ПТГ, усиление секреции соляной кислоты и пепсина.

Наряду с гиперкальциемией, избыточное количество ПТГ влияет на развитие следующих патологических состояний сердечно-сосудистой системы: артериальной гипертензии (АГ), гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), клапанных, миокардиальных, коронарных кальцинатов, повышение сократимости сердечной мышцы, аритмий. При длительно существующей гиперкальциемии наблюдается отложение кальцинатов в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий, поверхностных слоях роговицы и передней пограничной пластинке глаза.

Начальный период:

— общая слабость;

— недомогание;

— потеря аппетита;

— диспептические явления;

— полидипсия;

— полиурия, гипоизостенурия;

— адинамия;

— боли в мышцах и костях;

— психические расстройства;

— ухудшение памяти.

Костная форма ПГПТ:

а) остеопоротическая:

— прогрессирующее снижение костной массы;

— нарушение микроархитектоники костной ткани;

б) фиброзно-кистозный остеит;

в) педжетоидная.

Висцеропатическая форма ПГПТ:

а) гастроинтестинальная симптоматика:

— анорексия;

— запоры;

— тошнота;

— метеоризм;

— похудание;

— пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

— панкреатит;

— панкреакалькулез;

— панкреакальциноз;

б) поражение сердечно-сосудистой системы:

— артериальная гипертензия;

— аритмии;

— гипертрофия левого желудочка;

— кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий;

в) поражение почек:

— нефролитиаз;

— нефрокальциноз;

— прогрессирующая почечная недостаточность.

Смешанная форма ПГПТ

Гиперкальциемический криз (развивается внезапно):

— тошнота;

— неукротимая рвота;

— острая боль в животе;

— боль в мышцах и суставах;

— высокая лихорадка;

— судороги;

а) осмотр:

— в тяжелых случаях — деформация скелета;

— «утиная» походка;

— патологические переломы костей;

— расшатывание и выпадение зубов;

— деформация костей грудной клетки, позвоночника;

— корешковые расстройства (симптомы натяжения, параличи мышц тазового пояса, нижних конечностей, парастезии);

б) лабораторная диагностика:

— определение уровня общего и ионизированного кальция в крови;

— определение уровня фосфора и активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови (гипофосфатемия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз);

— определение ПТГ в крови;

— анализ мочи: гипер- и нормокальциурия, гиперфосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышения уровня цАМФ;

— определение уровня остеокальцина, N- и С-телопептидов, пиридинолина, дезоксипиридинолина;

в) инструментальные методы:

— рентгенография различных областей скелета;

— рентгеновская остеоденситометрия;

г) предоперационная топическая диагностика:

— неинвазивные методы: УЗИ, сцинтиграфия, KT, МРТ;

— инвазивные методы: пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ;

— интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани.

— злокачественные новообразования;

— вторичный и третичный ГПТ.

а) метод выбора: хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ;

б) консервативное разрушение ОЩЖ:

— введение рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую ОЩЖ;

— введение рентгеноконтрастного вещества в паренхиму ОЩЖ;

— чрескожная абляция этанолом;

в) медикаментозная терапия:

— фосфаты;

— эстрогены (монотерапия/в сочетании с гестагенами) у женщин с «мягкой» формой ПГПТ в ранней постменопаузе;

— бифосфонаты;

— кальцимиметики.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления ПГПТ достаточно полиморфны: от почти бессимптомного носительства (по данным исследований, проведенных в странах с развитой системой скрининговых исследований) до тяжелых поражений костной ткани, ХПН, панкреатитов, депрессий, явлений гиперкальциемического криза.

В настоящее время выделяют следующие клинические формы ПГПТ:

а) костная:

— остеопоротическая;

— фиброзно-кистозный остеит;

— педжетоидная;

б) висцеропатическая:

— почечная;

— желудочно-кишечная;

— нервно-психическая;

В настоящее время диагноз ПГПТ более чем в 50 % случаев устанавливается при случайно выявленной гиперкальциемии. Симптоматика ПГПТ в основном складывается из следующих синдромов:

— костного;

— почечного;

— нейромышечного;

— гастроинтестинального;

— несахарного диабета.

В начальном периоде болезни, при атипичном или бессимптомном течении жалобы больных неспецифичны и очень разнообразны, что не позволяет предполагать диагноз ПГПТ лишь на этом основании. Как правило, пациенты, страдающие ПГПТ, предъявляют следующие жалобы:

— на общую слабость;

— недомогание;

— потерю аппетита;

— диспептические явления;

— полидипсию;

— полиурию (часто сопровождающуюся гипоизостенурией);

— адинамию;

— неопределенные боли в мышцах и костях;

— психические расстройства, вплоть до депрессивных состояний и суицидальных попыток;

— ухудшение памяти.

В зависимости от клинической формы преобладать будут жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата (мышечная слабость, боли в костях, нарушения походки), гастроэнтерологического (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда картина острого живота) либо урологического характера.

При бессимптомном или малосимптомном ПГПТ клинические и лабораторные признаки ПГПТ не склонны к прогрессированию и имеют незначительную динамику во времени.

Почечная симптоматика является наиболее частым проявлением ПГПТ (встречается в 40-50 % случаев), характеризуется развитием нефролитиаза, значительно реже — нефрокальциноза (последний обычно приводит к прогрессирующей почечной недостаточности).

Такие существенные изменения костной ткани, как фиброзно-кистозный остеит, гигантоклеточные опухоли, кисты и эпулиды, обнаруживаются в 5-10 % случаев. В рамках костной формы выделяют остеопоротический вариант, фиброзно-кистозный остеит и педжетоидный вариант. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой.

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15 % случаев, панкреатит — в 7-12 %, реже — панкреакалькулез и панкреакальциноз. Течение язвенной болезни при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной, сопровождающейся частыми обострениями, выраженным болевым синдромом.

В последнее время многие авторы уделяют особое внимание поражению сердечно-сосудистой системы при ПГПТ. Такие изменения, как АГ, аритмии, гипертрофия ЛЖ и в меньшей степени кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий, наблюдаются даже у лиц с минимальным или бессимптомным течением ПГПТ.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (например, карбоната кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают:

— тошнота;

— неукротимая рвота;

— острая боль в животе;

— боль в мышцах и суставах;

— высокая лихорадка;

— судороги;

— спутанность сознания, ступор, кома.

Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60 %.

Некоторые авторы обращали особое внимание на особенности течения ПГПТ у женщин в постменопаузе. Выраженность остеопороза значительно выше у женщин, больных ПГПТ, в ранний постменопаузальный период по сравнению с аналогичной группой без ПГПТ.

Диагностика ПГПТ начинается прежде всего с определения уровня кальция в крови. В норме содержание общего кальция находится в пределах 2,5-2,85 ммоль/л. При определении общего кальция нельзя забывать о зависимости этого показателя от концентрации общего белка и альбумина. Причиной выявления нормокальциемии при ПГПТ также может быть недостаточная чувствительность методов лабораторного определения кальция в крови, особенно в случае относительно небольшой массы аденомы ОЩЖ, почечной недостаточности, нарушения всасывания кальция в кишечнике, недостаточности витамина D, ранней стадии ПГПТ.

В отличие от общего кальция уровень ионизированного кальция меньше подвержен влияниям половых и возрастных факторов. При нормокальциемии, обусловленной гипопротеинемией, повышение уровня ионизированного кальция будет достоверно свидетельствовать о ПГПТ.

Из общедоступных и информативных лабораторных тестов необходимо отметить определение уровня фосфора и активности общей ЩФ в крови. Для ПГПТ характерны гипофосфатемия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз.

К непосредственным показателям, свидетельствующим о гиперфункции ОЩЖ, относится определение ПТГ в крови. ПТГ определяется в плазме крови в виде нескольких фракций: большая часть — около 80 % — представлена биологически инертным иммуногенным С-терминальным фрагментом, 10-15 % — интактным ПТГ, 5 % — N-терминальным фрагментом. Достоверно важное диагностическое значение имеет прежде всего выявление интактной молекулы ПТГ, чувствительность методов определения которой у больных с аденомой ОЩЖ приближается к 100 %. Наиболее высокая диагностическая чувствительность характерна для иммунорадиометрического или иммуноферментного метода оценки ПТГ —95,9 и 97 % соответственно. Также предлагается применять высокочувствительный (более 90 %) иммунохемилюминометрический метод. В большинстве случаев для постановки диагноза ПГПТ достаточно одновременного определения ПТГ и ионизированного кальция.

В анализах мочи при ПГПТ, как правило, выявляется гипер- или нормокальциурия, гиперфосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышение уровня цАМФ. Однако подобные изменения наблюдаются не во всех случаях.

Значительно повышены при манифестных формах ПГПТ уровни остеокальцина, N- и С-телопептидов, пиридинолина и дезоксипиридинолина, свидетельствующие о высокой скорости костного обмена.

Для выявления костных нарушений при ПГПТ основными методами являются рентгенография различных областей скелета и рентгеновская остеоденситометрия, необходимая для количественной диагностики ранних потерь массы кости и мониторинга минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в процессе лечения и реабилитации пациентов с ПГПТ.

Выраженные различия в плотности кортикальной и губчатой костной ткани, превышающие 20 %, являются характерной чертой ПГПТ и не встречаются при остеопорозе другого генеза. МПКТ при ПГПТ, как правило, снижена в дистальных отделах лучевой кости, проксимальных отделах бедренной кости. Значительно меньшее ее снижение наблюдается в поясничных отделах позвоночника.

ПГПТ характеризуется определенной рентгенологической семиотикой. Потери костной массы в периферическом отделе скелета сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет определяющую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя. Наиболее общим рентгенологическим признаком является диффузная остеопения, чаще встречающаяся в трубчатых костях — в 65-70 % случаев и значительно реже в костях позвоночника — в 10-20 %. При тяжелой форме ПГПТ может выявляться субпериостальная резорбция, особенно характерная для фаланг пальцев кисти, и акроостеолиз концевых фаланг (особенно средних и концевых). Другим характерным признаком может быть появление в длинных костях участков просветления, называемых литическими полями или кистами. Кисты в костях таза, сливаясь, могут образовывать рисунок крупнопузырчатой мыльной пены (как правило, в выраженных поздних стадиях ГПТ).

В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, утиная походка, патологические переломы костей. Происходит расшатывание и выпадение зубов, деформация костей грудной клетки, позвоночника, возникают корешковые расстройства, приводящие к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезиям.

Для предоперационной топической диагностики заболеваний ОЩЖ используется множество современных методов, которые условно можно разделить на неинвазивные и инвазивные. К неинвазивным методам относятся УЗИ, сцинтиграфия, КТ, МРТ. Все эти методы имеют как свои преимущества, так и недостатки. Использование того или иного метода зависит от ситуации: характера патологического процесса (аденома, множественная аденома, гиперплазия ОЩЖ), особенностей локализации измененных ОЩЖ, первичной операции или рецидива ПГПТ.

Чувствительность УЗИ составляет от 34 до 95 %, специфичность достигает 99 %. Результаты исследования в значительной степени зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается — до 30 %). Метод неинформативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия обычно выполняется с таллием 201 Т1 или технеция пертехнетатом 99т Тс, которые накапливаются как в щитовидной железе, так и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованием технетрила- 99т Тс (99т Тс-sestamibi-scintigraphy) — комплекса 99т Тс и метоксиизобутилизонитрила. По сравнению с Т1-201 сцинтиграфия с технетрилом- 99т Тс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91 %. К настоящему времени сцинтиграфия с технетрилом- 99т Тс является эффективным методом пред-операционной локализации аденом с массой более 1 г, локализованных в типичных и атипичных местах.

Чувствительность метода КТ составляет от 34 до 87 % (в зависимости от размеров и локализации ОЩЖ). Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации, использование контрастных материалов, хирургические зажимы и другие артефакты, имитирующие ОЩЖ.

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ. Но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно сказать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90 %).

К инвазивным методам диагностики относятся пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ, а также различные интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани. Инвазивные методы используются в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Дифференциальная диагностика

В связи с тем, что основным проявлением ПГПТ является гиперкальциемия, дифференциальную диагностику проводят с другими состояниями, сопровождающимися гиперкальциемией (табл. 1). Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются ПГПТ и злокачественные новообразования. Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может быть связана с продукцией опухолью ПТГ-подобного гормона, называемого ПТГ-подобным (или родственным) пептидом (ПТГрП). Дифференциальная диагностика ПГПТ с вторичным и третичным ГПТ представлена в табл. 2. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики болезней костей при ПГПТ представлен на рис. 1.

Лечение

В настоящее время выделяют хирургические и терапевтические подходы к лечению ПГПТ. Методом выбора является хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ. Эффективность метода составляет 95-98 %.

В качестве альтернативы хирургическому лечению предлагалось консервативное разрушение ОЩЖ следующими методами: введением рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую кровью ОЩЖ, через ангиографический катетер либо под контролем УЗИ непосредственно в паренхиму ОЩЖ; чрескожной абляцией этанолом. Данные методики не получили широкого распространения из-за высокой частоты осложнений, в частности, из-за невозможности точной дозировки этанола и его выхода в окружающие ткани с формированием паралича голосовой связки, фиброзом вокруг ОЩЖ и достаточно низкой по сравнению с общепринятыми методиками эффективностью (66-86 %).

До сих пор обсуждается вопрос о том, всем ли пациентам с диагностированным ПГПТ необходима операция. Остаются спорными показания к удалению ОЩЖ.

В Европе и США выработаны строгие показания для хирургического лечения ПГПТ, так как примерно у 50-60 % пациентов с ПГПТ в развитых странах наблюдается мягкое течение этого заболевания. Хирургическое лечение проводится пациентам, у которых имеется соответствие одному и более из указанных критериев:

— уровень общего кальция в крови более 3 ммоль/л;

— экскреция кальция с мочой за сутки более 400 мг;

— наличие нефролитиаза, фиброзного остеита, рецидивирующей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и других висцеральных проявлений ПГПТ;

— снижение МПКТ кортикальных костей более чем на 2 SD по Z-критерию;

— уменьшение клиренса креатинина при отсутствии других причин, кроме ПГПТ;

— возраст менее 50 лет.

Несмотря на безусловное преобладание (95-98 %) одностороннего поражения ОЩЖ и некоторые преимущества одностороннего доступа (снижение частоты послеоперационных осложнений, относительное уменьшение времени операции), большинство исследователей склоняются к обязательной двусторонней ревизии ОЩЖ, так как существует риск пропустить двусторонние или множественные аденомы, гиперплазию и тем самым подвергнуть пациента повторной операции по поводу персистирующего или рецидивирующего ПГПТ.

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся:

— повреждение возвратного гортанного нерва;

— транзиторная или стойкая гипокальциемия;

— гипомагниемия (очень редко);

— «синдром голодных костей» (может развиться у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией).

Консервативное лечение

Медикаментозное лечение, как правило, назначается после безуспешной операции, при противопоказаниях к оперативному вмешательству. Также оно может проводиться больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальной или незначительно сниженной костной массой и несущественно нарушенной функцией почек, кроме того — в случае решительного отказа пациента от операции.

При медикаментозном лечении применяются фосфаты, которые могут устранить гиперкальциемию и предупредить образование почечных камней из оксалата кальция и гидроксиапатита. Это лечение противопоказано при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке больше 3 ммоль/л, дегидратации. Использование фосфатов нередко повышает уровень ПТГ и может способствовать образованию камней из фосфата кальция. В Украине фосфаты для коррекции гиперпаратиреоза не применяются.

Эстрогены в сочетании с гестагенами или в качестве монотерапии применяются у женщин с мягкой формой ПГПТ в ранней постменопаузе.

Бифосфонаты подавляют резорбцию кости. Так, однократное внутривенное введение памидроновой кислоты позволяет нормализовать уровень кальция на срок до нескольких недель у 80-100 % больных. Бифосфонаты (алендроновая кислота внутрь натощак 10 мг 1 р/сут или 70 мг 1 р/нед или памидроновая кислота в/в 60 мг 1 раз в 4-6 нед.) применяются длительно, в течение 2-5 лет, под контролем МПКТ 1 раз в год, биохимических показателей (кальция, фосфора, активности ЩФ, креатинина) 1 раз в 3 месяца. Бифосфонаты не снижают уровень ПТГ, но препятствуют прогрессированию остеопороза и возникновению новых переломов костей.

Относительно недавно в схему медикаментозного лечения ГПТ был введен новый класс лекарственных средств — так называемые кальцимиметики, которые существенно подавляют уровень ПТГ у лиц с первичным и вторичным ГПТ. На поверхности главных клеток ОЩЖ находятся кальцийчувствительные рецепторы, являющиеся основным регулятором секреции ПТГ. Кальциймиметики прямо подавляют уровень ПТГ, увеличивая чувствительность кальцийсенсорного рецептора к внеклеточному кальцию. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с вторичным ГПТ, получающих лечение гемодиализом, и на 10 больных с карциномой ОЩЖ показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств пока не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Оценка эффективности лечения

После хирургического лечения. Исчезновение или уменьшение болей в костях в течение 3-6 месяцев, прирост МПКТ через 6-12 месяцев на 3-20 % от исходного уровня, отсутствие рецидивов язвенной болезни и нефролитиаза. Нормализация уровня кальция, ПТГ происходит непосредственно после хирургического лечения, нормализация содержания фосфора и активности ЩФ — в течение 6 месяцев после операции. У 70 % пациентов с манифестными формами ПГПТ после удаления парааденом наблюдается гипокальциемия, требующая приема кальция и витамина D, что косвенно служит признаком радикальности проведенной операции.

На фоне консервативного лечения мягких форм ПГПТ у лиц среднего возраста и пожилых. Стабилизация уровня кальция до 3 ммоль/л, активности ЩФ до 300 ЕД/л (при норме 0-270), стабилизация МПКТ (допускается снижение за год наблюдения на 3-4 % в различных отделах скелета), отсутствие новых нетравматических переломов костей.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Основные ошибки в диагностике ПГПТ связаны с многообразием клинической картины и недостаточной доступностью методов определения уровня ионизированного кальция и фосфора в крови при рецидивирующей язвенной болезни, мочекаменной болезни, синдроме несахарного диабета. Достаточно часто у пожилых больных ПГПТ не диагностируется при наличии диффузного остеопороза, пациенты длительно лечатся по поводу последнего, необоснованно получая препараты кальция и витамина D. У пациентов с костной формой ПГПТ при наличии костных кист и эпулидов ошибочно предполагают наличие костных опухолей, больных не-обоснованно подвергают хирургическому лечению.

Прогноз

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергается обратному развитию. После хирургического лечения ПГПТ, т.е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. Так, уровень кальция в крови возвращается к норме через несколько часов (максимум через несколько дней) после операции. После адекватно проведенного хирургического лечения в большинстве случаев в течение 6-12 месяцев (и более) имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Гипофосфатемия и высокая активность ЩФ нормализуются в течение 6-8 месяцев. У 90 % пациентов, имевших нефролитиаз, камнеобразование прекращается. Значительное улучшение наблюдается со стороны костной системы. В течение года после ликвидации ПГПТ наблюдается значительное увеличение МПКТ (на 14-25 %), у трети больных эти показатели нормализуются, а остальные пациенты из разряда больных, имеющих остеопороз, переходят в категорию лиц с остеопенией. Трудоспособность восстанавливается, если до лечения не было выраженных деформаций скелета или тяжелого поражения почек, приведшего к ХПН.

Вторичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

Этиология

ВГПТ характеризуется избыточной секрецией ПТГ в ответ на гипокальциемию, гиперфосфатемию и низкий уровень кальцитриола. Все это имеет место при ХПН, которая является наиболее частой причиной ВГПТ. Другие, более редкие причины ВГПТ — мальабсорбция пищевого кальция при патологии ЖКТ, дефицит витамина D или нарушения его метаболизма, высокая экскреция кальция почками.

Патогенез

Уменьшение массы действующих нефронов при ХПН ведет к гиперфосфатемии, сопровождающейся снижением ионов кальция в крови. Гипокальциемия и гиперфосфатемия стимулируют синтез ПТГ ОЩЖ. Кальций воздействует на процессы синтеза ПТГ через кальциевые рецепторы, представленные в ОЩЖ, количество и чувствительность которых уменьшается. При нарастании ХПН возникает дефицит синтезируемого в почках кальцитриола, уменьшается число рецепторов к кальцитриолу в ОЩЖ. В результате ослабевает супрессивный эффект кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к кальциемическому действию, что также сопровождается гиперсекрецией ПТГ. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, ведет к гипокальциемии и развитию остеомаляции. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что способствует усиленной костной резорбции и разрушению кости. Длительная стимуляция ПТГ приводит к гиперплазии ОЩЖ.

Клинические признаки и симптомы

Вторичный гиперпаратиреоз

Формы почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ:

а) Фиброзный остеит:

— длительно бессимптомно;

— боли в костях;

— кожный зуд;

— миопатия;

— диффузная кальцификация;

— кальцифилаксия;

— анемия;

— переломы костей;

— костные деформации;

— уровень ПТГ > 500 нг/мл;

— высокая активность ЩФ;

— гиперфосфатемия

б) Остеомаляция (при ХПН, гемодиализе):

— нарушения минерализации;

— резко замедлено ремоделирование костной ткани;

— интенсивные оссалгии;

— частые патологические переломы;

— поражение ЦНС (вплоть до диализной деменции и угнетения кроветворения).

Третичный гиперпаратиреоз:

— протекает как выраженная форма ВГПТ.

Определение в крови уровня фосфора, ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ:

а) Определение показателей костного метаболизма:

— маркеры костного образования: остеокальцин, ЩФ;

— маркеры костной резорбции.

б) Методы выявления костных нарушений:

— остеоденситометрия (рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья);

— рентгенологическое обследование.

в) Визуализация ОЩЖ:

— радионуклидные методы.

г) Золотой стандарт диагностики почечных остеодистрофий:

— костная биопсия с морфометрией, тетрациклиновым тестом и окраской на алюминий.

д) Переход ВГПТ в ТГПТ:

— спонтанная смена гипонормокальциемии на гиперкальциемию;

Дифференциальная диагностика:

— первичный ГПТ;

— вторичный ГПТ;

— ограничение потребления фосфора с пищей;

— препараты кальция;

— связывающие фосфат антациды;

— активные метаболиты витамина D;

— кальцимиметики;

— лекарственные средства, связывающие фосфаты.

При неэффективности консервативной терапии:

— хирургическая ПТЭ;

— нехирургическая ПТЭ (чрескожные инъекции кальцитриола/этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ).

Третичный гиперпаратиреоз:

— хирургическая ПТЭ.

Клинические признаки и симптомы

Основными формами почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ, являются фиброзный остеит и остеомаляция.

Фиброзный остеит. Заболевание длительное время протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут появляться боли в костях, кожный зуд, миопатия, диффузная кальцификация, кальцифилаксия, при тяжелом гиперпаратиреозе усугубляется анемия, обусловленная фиброзом костного мозга, возникают переломы костей, костные деформации. Характерны высокий уровень ПТГ (более 500 нг/мл), высокая активность ЩФ, гиперфосфатемия.

Остеомаляция характеризуется прежде всего нарушениями минерализации, процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительное время находящихся на гемодиализе, в то время как первые признаки остеомаляции проявляются уже на начальных стадиях ХПН. Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме алюминия, который попадает туда при приеме содержащих алюминий гелей, некоторых растворов и с не очищенной от алюминия водопроводной водой, используемой для гемодиализа. Алюминиевый генез остеомаляции в настоящее время встречается редко. Для клинической картины характерны интенсивные оссалгии, частые патологические переломы в сочетании с поражением ЦНС — от бессимптомных изменений на электроэнцефалограмме до диализной деменции и угнетения кроветворения.

Определение в крови уровня фосфора, общего и ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ. Исследования позволяют оценить тяжесть нарушений фосфорно-кальциевого обмена, их направленность, являются обязательными для выбора лечебной тактики и контроля терапии. При ВГПТ наблюдается умеренная гипокальциемия или нормальный уровень общего кальция. Учитывая возможность гипопротеинемии, нарушений кислотно-щелочного равновесия при заболеваниях, приводящих к ВГПТ (ХПН, синдром мальабсорбции и др.), целесообразно исследовать и уровень ионизированного кальция. Содержание фосфора в крови при ВГПТ, обусловленном ХПН, чаще повышено. При ВГПТ, вызванном патологией ЖКТ, уровень фосфора в крови нормальный или пониженный.

Важным показателем компенсации фосфорно-кальциевого обмена и прогноза ВГПТ является произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора, которое в норме должно быть ниже 4,5 ммоль/л.

Наиболее информативным для прогноза тяжести ВГПТ является определение ПТГ и ЩФ, а также произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в крови.

Определение показателей костного метаболизма:

— маркеры костного образования (остеокальцин, ЩФ и ее костный изофермент, пропептид коллагена I типа) всегда повышены при терминальной ХПН. Наиболее информативным маркером, пригодным для оценки динамики костных изменений, является костная ЩФ;

— маркеры костной резорбции , определяемые в крови, — кислая тартратрезистентная фосфатаза, карбокси- и аминотерминальный телопептиды коллагена I типа — определяются в значительно повышенных концентрациях у пациентов с терминальной стадией ХПН. Их исследование пока имеет лишь теоретическое значение.

Методы, выявляющие костные нарушения:

— остеоденситометрия выявляет снижение костной плотности при потерях массы кости 3-5 %, является ранним диагностическим тестом. Наиболее информативна двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья, т.е. в участках скелета с преобладанием кортикальной костной ткани;

— рентгенологическое обследование — рентгено-графия кистей, костей таза, позвонков, трубчатых костей — позволяет выявить признаки ГПТ, остеопороза или остеомаляции и таким образом помогает при дифференциальной диагностике почечных остеодистрофий в стадии клинических проявлений.

Визуализация ОЩЖ при подозрении на их гиперплазию или третичный гиперпаратиреоз проводится с помощью УЗИ, КТ, МРТ, радионуклеидных методов.

Поскольку выполнение инвазивного исследования затруднительно, в диагностике нарушений костного обмена радиоиммунным методом определяют костную фракцию ЩФ . При ее значении > 27 ЕД/л прогностическая ценность повышения ПТГ более чем 260 пг/мл в диагностике высокообменной костной патологии (характерной для ВГПТ) возрастает с 84 до 94 %.

Цель лечения:

— предотвращение или замедление развития костных осложнений ВГПТ;

— предотвращение или замедление развития сосудистых осложнений ВГПТ;

— достижение нормального (при патологии ЖКТ) или оптимального (при ХПН) уровня ПТГ;

— нормализация содержания кальция и фосфора в крови, произведения концентраций кальция и фосфора до 4,5.

Терапия гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности

Одной из важных задач является профилактика и лечение гиперфосфатемии.

Ограничение потребления фосфора с пищей. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и его производные, бобы, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты, яйца, печень, ливер, лососевые рыбы, сардины, тунец, хлебные и крупяные изделия (кукурузный хлеб, ячмень, отруби, вафли, хлеб с отрубями), некоторые напитки (пиво, кола, кофе), шоколад, орехи.

Кроме того, снижению уровня фосфора в крови способствует прием карбоната кальция: внутрь во время или после еды, запивая 200 мл воды, 500-1000 мг 3 р/сут, затем 1250-2500 мг 3 р/сут, длительно. Дозу можно увеличивать каждые 2-4 недели под контролем уровня фосфора до оптимальной дозы — 4 г/сут (максимальная доза — 6 г/сут). Не следует применять цитрат кальция и другие лекарственные средства, в состав которых входит цитрат, т.к. они способствуют всасыванию алюминия в кишечнике.

Новое лекарственное средство, связывающее фосфаты, — севеламер. Его механизм действия заключается в связывании фосфатов в ЖКТ. За счет этого снижается содержание фосфора в крови пациентов с ХПН, находящихся на лечении гемодиализом. Кроме того, севеламер снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. К настоящему времени севеламер в Украине не зарегистрирован.

Возможно назначение связывающих фосфат антацидов (в настоящее время применяются редко) при выраженной гиперфосфатемии и неэффективности других лекарственных средств сроком на 1 месяц.

В процессе терапии следует избегать развития гипофосфатемии.

Активные метаболиты витамина D показаны:

— при гипокальциемии;

— остеомаляции;

— ХПН у детей;

— ХПН и противосудорожной терапии;

— проксимальной миопатии.

Дозы активных метаболитов витамина D зависят от тяжести ВГПТ, возникновения побочных эффектов и подбираются индивидуально. Применяют как альфакальцидол, так и кальцитриол. Различают следующие режимы введения: ежедневный (постоянный), интермиттирующий, пульс-терапию — недельная доза лекарственного средства вводится 1-2 р/нед. Пульс-терапия может осуществляться с помощью как пероральных форм, так и лекарственных средств для внутривенного введения. По данным разных авторов, постоянная и интермиттирующая схемы лечения одинаково эффективны для снижения уровня ПТГ. Внутривенная пульс-терапия наиболее эффективна при тяжелых формах ВГПТ и уровне ПТГ более 600 нг/мл.

Эффективные недельные дозы для достижения оптимального уровня ПТГ зависят от исходного уровня ПТГ и составляют при ПТГ от 260 до 400 пг/мл 1,5 мкг альфакальцидола, при ПТГ от 400 до 800 пг/мл — 2,5 мкг/нед, при повышении ПТГ более 800 пг/мл — до 4 мкг/нед.

В начале терапии альфакальцидолом или кальцитриолом и при подборе дозы необходимо контролировать уровень общего и ионизированного кальция и фосфора плазмы каждые 2 недели, ПТГ — 1 раз в 3 месяца. Подбор дозы обычно занимает 4-8 недель, в течение которых отмечают тенденцию к повышению уровня кальция в плазме.

При возникновении умеренной гиперкальциемии следует снизить дозу активных метаболитов витамина D в 2 раза, при выраженной гиперкальциемии — временно отменить. В процессе лечения мониторирование уровня кальция, фосфора, ЩФ в плазме проводят 1 раз в месяц, ПТГ — 1 раз в 6 месяцев.

Новые препараты витамина D — 22-оксикальцитриол, парикальцитриол, 1а-гидроксивитамин D 2 — в Украине не зарегистрированы.

Кальцимиметики — модуляторы кальцийчувствительных рецепторов — эффективно снижают уровень ПТГ при незначительных изменениях уровня кальция и фосфора. В экспериментах на животных было показано, что кальцимиметики через кальциевые рецепторы на клетках кости вызывают обратное развитие фиброзного остеита. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с ВГПТ, получающих лечение гемодиализом, показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Хирургическое лечение

При неэффективности консервативной терапии ВГПТ применяется как хирургическая , так и нехирургическая паратиреоидэктомия (ПТЭ). К нехирургической ПТЭ относят чрескожные инъекции кальцитриола или этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ.

При ВГТП с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано в следующих случаях:

— постоянно повышенный уровень кальция в крови (переход вторичного ГПТ в третичный);

— увеличение произведения концентрации кальция на концентрацию фосфора в сыворотке крови до 6-6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата;

— прогрессирующее поражение скелета, вызванное ВГПТ;

— постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд;

— кальцифилаксия.

Оценка эффективности лечения

— оптимальный уровень ПТГ в зависимости от стадии ХПН:

а) при снижении СКФ от 50 до 20 мл/мин — повышается в 1-1,5 раза от верхней границы нормы;

б) при снижении СКФ < 20 мл/мин — повышается в 1,5-2 раза;

в) при проведении гемодиализа или перитонеального диализа — повышается в 2-3 раза;

— нормализация уровней кальция, фосфора в крови и произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в пределах 4-5;

— ликвидация зуда, уменьшение мышечной слабости;

— стабилизация МПКТ по данным денситометрии и отсутствие новых патологических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные проявления терапии солями кальция: запоры, обострение мочекаменной болезни, редко — гиперкальциемия.

Побочные проявления терапии препаратами витамина D: гиперкальциемия, повышение уровня мочевины или креатинина, расстройства стула, тошнота, сонливость.

Побочные эффекты применения севеламера: вздутие живота, запоры, боли в животе, тошнота, аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения

ВГПТ может начинаться на достаточно ранних, додиализных стадиях развития ХПН, уже при снижении клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации) ниже 60 мл/мин; это недооценивается многими интернистами, в связи с чем вовремя не назначается профилактическое лечение активными метаболитами витамина D.

Выявление только гиперплазии ОЩЖ при умеренно повышенных значениях ПТГ, которые могут регулироваться терапией активными метаболитами витамина D, не является показанием к ПТЭ.

Недопустимо назначение активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) при гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Произведение кальция на фосфор не должно превышать 6 ммоль/л, иначе резко возрастает риск метастатической кальцификации.

Прогноз

Прогноз ВГПТ зависит от течения, длительности и адекватности терапии основного заболевания. Своевременно начатое и адекватное лечение ВГПТ с хорошо организованным мониторингом позволяет улучшить качество жизни пациентов и предотвратить развитие переломов костей.

Прогноз после ПТЭ благоприятный: исчезают боли в костях, зуд, улучшается трофика кожи в местах ишемических некрозов вследствие кальцифилаксии. Осложнения: гипокальциемия, требующая постоянного назначения препаратов кальция, альфакальцидола или кальцитриола; редко — послеоперационное кровотечение, повреждение возвратного нерва, инфекция. Частота рецидивов ВГПТ после ПТЭ колеблется от 15 до 40 %, т.к. с помощью операции не устраняется основная причина заболевания и при оставлении даже небольшого объема паратиреоидной ткани возможно повторное развитие гиперплазии ОЩЖ.

Третичный гиперпаратиреоз

Этиология и патогенез

Спонтанная смена низкого или нормального уровня кальция на гиперкальциемию при ВГПТ указывает на переход вторичного ГРПТ в третичный. При третичном ГПТ (ТГПТ) содержание ПТГ в крови превышает нормальное в 10-20 раз.

Изредка у пациентов с ВГПТ, имевших гипокальциемию на фоне ХПН, наблюдается гиперкальциемия, возникающая после трансплантации почки. Хорошо функционирующая новая почка нормализует концентрацию фосфора, что приводит к повышению уровня кальция. Кроме того, в ответ на повышение уровня ПТГ оставшимися гиперплазированными ОЩЖ и снижение уровня фосфора новая почка активно продуцирует кальцитриол. С течением времени, как правило, происходит инволюция гиперплазированных ОЩЖ. Этот процесс может занять месяцы, а иногда годы.

Клинические признаки и симптомы

Клинически ТГПТ протекает как выраженная форма ВГПТ.

Если повышенные уровни кальция и ПТГ не нормализуются, прогрессируют клинические признаки ВГПТ, а также ТГПТ развился на фоне ХПН, терапии перитонеальным диализом или гемодиализом, единственным методом лечения является ПТЭ.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относят повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторную или стойкую кальциемию. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Ошибки и необоснованные назначения

Отсутствие тщательного поиска при клинико-лабораторных признаках ТГПТ аденомы или гиперплазии ОЩЖ не позволяет своевременно и адекватно провести необходимую при этом состоянии ПТЭ.

Продолжение терапии активными метаболитами витамина D при стойкой тенденции к гиперкальциемии и гиперфосфатемии (не отслеживается переход ВГПТ в ТГПТ).

Прогноз

Благоприятный при своевременно проведенной ПТЭ.

Список литературы

1. Эндокринология / Под ред. П.Н. Боднар. — Винница: Нова книга, 2007. — 344 с.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. — 2-е изд. — М.: Медиа, 2009. — 432 с.

3. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Литтерра, 2006. — С. 406-428.

4. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. — К., 2011.

5. Швед М.І., Пасєчко Н.В., Мартинюк Л.П. та ін. Клінічна ендокринологія в схемах і таблицях. — Тернопіль: ТДМУ «Укрмедкнига», 2006. — 344 с.

6. AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism // Endocr Pract. — 2005. — Vol. 11. — P. 49-54.

7. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M. Hormones and disorders of mineral metabolism / Ed. by Kronenberg H.M., Schlomo M., Polansky K.S., Larsen P.R. // Williams Textbook of Endocrino-logy. — 12 th ed. — Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 28.

8. Eastell R. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / R. Eastell, A. Arnold, M.L. Brandi // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94 (2). — P. 340-350.

9. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated approach. — BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. — 358 p.

10. Wysolmerski J.J., Insogna K.L. The parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia / Ed. by Goldman L., Schafer A.I. // Cecil Medicine. — 24 th ed. — Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 253.