Среди разнообразных заболеваний печени наследственным пигментным гепатозам, именуемым также функциональными гипербилирубинемиями, принадлежит довольно скромное место. Клиническое значение этих болезней (или синдромов) состоит прежде всего в том, что они часто не распознаются врачами, многократно обследуются и длительное время без достаточных оснований активно лечатся, создавая иллюзию серьезности страдания.

Не случайно известный немецкий патоморфолог Н. Thaler высказался в том смысле, что при наследственно детерминированных функциональных гипербилирубинемиях опасность для пациентов исходит чаще всего от врачей, которые, впервые обнаружив желтуху, трактуют ее ошибочно, как хронический гепатит различной этиологии, и назначают многочисленные лабораторно-инструментальные исследования, а также массированную фармакотерапию, в которой они большей частью не нуждаются. E. Meulengracht считал, что «основным риском у пациентов с функциональной гипербилирубинемией является переоценка заболевания».

Определение
Пигментные гепатозы - это группа генетически детерминированных энзимопатий, клинически проявляющихся изолированным нарушением внутрипеченочного обмена билирубина с развитием хронической или перемежающейся желтухи без отчетливых изменений структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза.

Образование и обмен билирубина
Свободный (неконъюгированный) билирубин образуется при распаде гемоглобина эритроцитов и разрушении гема в ретикулоэндотелиальной системе печени, селезенки и костного мозга.

Ежесуточно наблюдается распад примерно 1% циркулирующих в крови эритроцитов и образование 250 мг свободного билирубина, который высокотоксичен и плохо растворим в воде. Поступив в общий кровоток, свободный билирубин циркулирует в крови в комплексе с альбумином, поступает в воротную вену и доставляется в печень.Роль печени в обмене билирубина состоит в захвате свободного билирубина гепатоцитами из синусоидов и перемещении через цито-плазматическую мембрану внутрь гепатоцита с помощью транспортных белков-переносчиков. Этот механизм получил наименование «flip-flap» («качели»). Сначала происходит адгезия свободного билирубина к липидной мембране гепатоцита с последующей диффузией его через билипидный слой в цитоплазму печеночной клетки.

Захват свободного билирубина в синусоидах печени, его высвобождение из комплекса с альбумином и перемещение (транслокация) в гепатоцит происходят при участии фермента билитранслоказы, локализованного в мембране эндоплазматической сети, и двух фракций неспецифических цитоплазматических белков, обозначаемых как Y- и Z-протеины (лигандины).

Они связывают холефильные органические анионы, к которым принадлежит и свободный билирубин.

В гепатоците свободный билирубин с помощью белков-переносчиков (глутатион-S-трансферазы) доставляется к мембране эндоплазматической сети, где происходит его конъюгация с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты и образование связанного билирубина (моно- и диглюкуронида в соотношении 1:3). Этот процесс катализирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза. В последнее время установлено, что процесс глюкуронизации свободного билирубина осуществляется в основном с помощью микросомального изофермента - УДФ-ГТ 1А1, который превращает неполярные жирорастворимые субстраты в водорастворимые. Последние, в свою очередь, выводятся из организма с желчью и мочой.

Образовавшийся в микросомальной системе фермента УДФ-ГТ конъюгированный (связанный) билирубин отличается от свободного билирубина низкой токсичностью и является водорастворимым соединением.

В этом, в сущности, состоит биологический смысл реакции конъюгации свободного билирубина. Важно отметить, что этот процесс происходит однонаправленно - от синусоидального к билиарному полюсу гепатоцита.Не менее сложен и не до конца расшифрован процесс перемещения связанного билирубина (водорастворимого конъюгата билирубина) в первичные желчные канальцы. Это - конечный этап обмена билирубина в печеночной клетке. Транслокация конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные канальцы происходит при участии донатора энергии - АТФ-зависимой транспортной системы. На этот процесс оказывают влияние: градиент концентрации; цитоплазмати-ческая мембрана билиарного полюса гепатоцита; лизосомы; пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) и скорость секреции желчи.

В желчи образуется макромолекулярный (липидный) комплекс, выполняющий роль транспортной системы (в виде сложных мицелл и везикул), который обеспечивает перемещение всех компонентов желчи по желчным протокам и сохранение ее коллоидной стабильности. Помимо связанного билирубина, в состав макромолекулярного комплекса входят: холестерин, фосфолипиды, соли желчных кислот, белки и др.

В кишечнике под влиянием бактериальной флоры, вырабатывающей ферменты (дегидрогеназы), связанный билирубин восстанавливается до уробилиногена (бесцветное соединение), который частично всасывается в дистальных отделах тонкой кишки и по воротной вене возвращается в печень (кишечно-печеночная циркуляция уробилиногена), где разрушается до дипирролов. Большая часть уробилиногена поступает в толстую кишку и выделяется с калом в виде фекального уробилиногена (стеркобилиногена) в количестве 47-276 мг/сут. Билирубинурия появляется только при избыточном накоплении в крови связанного билирубина.

Классификация
В настоящее время в группу наследственных пигментных гепато-зов («функциональных гипербилирубинемий») включают 8 ее клини-ко-патогенетических форм.
С неконъюгированной гипербилирубинемией.
1. Синдром Жильбера (и его вариант: постгепатитную гиперби-лирубинемию).
2. Синдром (болезнь) Мейленграхта.
3. Синдром Криглера-Найара I и II типа.
4. Синдром Люси-Дрисколла.

С конъюгированной гипербилирубинемией.
1. Синдром Дабина-Джонсона.
2. Синдром Ротора.
3. Болезнь Байлера.
4. Синдром Аагенеса-Саммерскилла.

Две последние формы (болезнь Байлера и синдром Аагенеса) относятся к врожденным внутрипеченочным холестазам. Еще недавно наличие холестаза служило основанием для исключения из группы «функциональных гипербилирубинемий». В последнее время их стали рассматривать, как представителей семейных гипербилируби-немий.

Синдром Жильбера
Синдром Жильбера - самая распространенная форма функциональных гипербилирубинемий: в различных регионах мира встречается с частотой от 1-5 до 11-12% в популяции.

Первое упоминание о синдроме Жильбера связано с именем A. Gilbert et al. , которые представили его подробное описание под названием «простая семейная холемия» (cholemia simple familiale). В последующие годы синдром Жильбера именовали по-разному: «идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия»; «семейная негемолитическая желтуха»; «семейная перемежающаяся желтуха»; «хронический доброкачественный пигментный гепатоз» и др.

В основе синдрома Жильбера лежит наследственно детерминированный генный дефект микросомального фермента УДФ-ГТ, обусловливающий частичную редукцию печеночного клиренса свободного (неконъюгированного) билирубина и накопление его в крови. В промоторном участке (регионе) А (ТА)6 ТАА-гена, кодирующего микросомальный фермент УДФ-ГТ имеется дополнительный динуклеотид ТА, который вызывает образование участка (региона) А (ТА)7 ТАА. Это приводит к снижению активности фермента УДФ-ГТ 1А1, ответственного за конъюгацию свободного билирубина с глюкуроновой кислотой и образование связанного билирубина. Этот процесс снижается до 30% от нормы. Кроме того, при синдроме Жильбера установлен дефицит фермента билитранс-феразы и Y- и Z-белков (их сейчас идентифицируют с ферментом глутатион-S-трансферазой), в связи в чем нарушается захват (экстракция) свободного билирубина из плазмы крови в синусоидах печени, перенос его в цитоплазму гепатоцита и транспортировка к микросомам печеночной клетки. Это приводит к избыточному накоплению в крови свободного билирубина.

Нет единого мнения в вопросе о типе наследования при синдроме Жильбера. В последнее время склоняются к аутосомно-доминантному типу наследования, но с неполной пенетрантностью, т. е. с различной частотой проявления дефектного гена в фенотипе его носителей.

Таким образом, синдром Жильбера - это, по-видимому, не болезнь, а особое состояние (sui generis), обусловленное врожденным дефектом - дефицитом микросомального фермента УДФ-ГТ.

Синдром Жильбера манифестирует обычно в подростковом, юношеском или молодом возрасте (от 7 до 28-30 лет), причем чаще выявляется у мужчин (в соотношении 3-7:1). Тот факт, что синдром Жильбера проявляет себя чаще всего в периоде полового созревания у мужчин, возможно, указывает на определенную роль в клиренсе билирубина мужских половых гормонов (андрогенов).

У значительной части пациентов синдром Жильбера длительное время протекает латентно или субклинически, поэтому нередко его обнаруживают случайно. Например, при биохимическом анализе крови определяют повышенный уровень свободного билирубина или при обследовании больных по поводу других заболеваний выявляют субикте-ричность склер и легкую желтушную окраску кожных покровов и т. п.

Для синдрома Жильбера характерны: матово-желтая окраска кожи лица, носогуб-ного треугольника и подмышечных впадин; гиперпигментация кожи в окружности глаз. А. Жильбер описал типичную «диагностическую триаду» признаков:
печеночная «маска» (желтушность);
ксантелазмы на веках;
волнообразность появления и исчезновения симптомов.

Отмечают, что пигментация кожи нарастает под влиянием световых лучей и тепла, химических и механических раздражителей. Примерно у 50% пациентов с синдромом Жильбера наблюдается клиническая симптоматика: тупые боли или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические явления (понижение аппетита, тошнота, запор или диарея и др.); зябкость с появлением «гусиной кожи»; мигренеподобная головная боль; склонность к брадикардии и артериальной гипо-тензии; нейромышечная перевозбудимость. Часто при синдроме Жильбера определяется астеновегетативный синдром, повышенная тревожность, депрессия или легкая возбудимость, нарушения ночного сна, биоритмологические сдвиги. У 15-20% пациентов печень слегка увеличена (на 1-2 см), безболезненна, обычной консистенции. Иногда выявляют дисфункцию желчного пузыря и сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей.

Важно подчеркнуть, что появление клинических симптомов при синдроме Жильбера, в том числе нарастание желтухи (гипербилирубинемии) нередко провоцируется интеркуррентной инфекцией, голоданием, психическими и физическими перегрузками, алкоголем.

Можно удивляться наблюдательности М.Ю. Лермонтова, который в романе «Герой нашего времени» (повесть «Княжна Мери») описал появление характерных признаков синдрома Жильбера у Печорина, которые развились у него на фоне тяжелых психических переживаний: «Я вернулся домой... Ядовитая злость мало-помалу заполняла мою душу. Я не спал всю ночь. К утру я был желт как померанец» (вид апельсина). Следует напомнить, что Печорин был молод, импульсивен, эмоционально лабилен, но обладал крепким физическим здоровьем. В общем анализе крови при синдроме Жильбера, как правило, нет анемии, ретикулоцитоза; снижения осмотической стойкости эритроцитов и продолжительности их жизни (нет признаков гемолиза); скорость оседания эритроцитов - в пределах нормы; изредка наблюдается повышенный уровень гемоглобина (до 150 г/л).

В биохимическом анализе крови отсутствуют признаки цитолиза, холестаза, гепатоцеллюлярной недостаточности (уровень аминотрансфераз, ЩФ, у-ГТП, содержание холестерина и фосфолипидов, альбуминов остаются в норме). Не определяется билирубинурия.

Специальные методы диагностики.
Проба с бромсульфалеином (Caroli): после внутривенного введения 5% раствора бромсульфалеина (из расчета 5 нг/кг массы тела) определяют время его появления в дуоденальном содержимом. Для этого каждые 30 с помещают каплю содержимого двенадцатиперстной кишки в 10 N раствор едкого натрия - на присутствие бромсульфалеина указывает фиолетовое окрашивание (хромодиагностика). При синдроме Жильбера отмечается задержка элиминации индикатора до 20-40 мин (в норме 5-15 мин). Можно также определять элиминацию бромсульфалеина РЭС печени. С этой целью до и через 45 мин после внутривенного вливания бромсульфалеина определяют содержание индикатора в крови. При синдроме Жильбера в кровяном русле остается >10% введенного красителя (в норме Проба с бенгалроз-13 (радионуклидный метод определения поглотительно-экскреторной функции печени). При синдроме Жильбера полупериод клиренса индикатора, меченного радионуклидом, удлиняется с 13 до 28 мин, а время максимального накопления увеличивается с 1,5 до 4,2 ч.
Проба с никотиновой кислотой. Никотиновую кислоту вводят внутривенно в дозе 50 мг или принимают внутрь 170 мг утром натощак. До ее введения и через 3 ч после «нагрузки» никотиновой кислотой определяют уровень свободного билирубина. При синдроме Жильбера он возрастает в 2 раза и более, в основном за счет билирубинмоноглюкуронида (в норме преобладает билирубиндиглюкуронид).
Проба с гипокалорийной диетой (400 кКал/сут): через 24-48 ч содержание свободного билирубина в крови увеличивается в 1,5-2 раза (до 30-50 мкмоль/л).
Тест с рифампицином (Vesilla, 1993): прием 900 мг рифампицина вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови в 1,5 раза (аналогичный эффект получен также при введении анаболических стероидов).
Проба с фенобарбиталом: прием препарата, являющегося индуктором (активатором) микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 3 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней существенно снижает содержание свободного билирубина в крови (диагноз ex juvantibus).

Отдельные авторы отмечают, что при синдроме Жильбера повышено выделение с мочой копропорфиринов, в основном за счет изомера 1-го типа (50-80%). Морфологически (биопсия) при синдроме Жильбера структура печени, как правило, не изменена, но в центре печеночных долек у билиарного полюса гепатоцитов наблюдается характерное накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента, не содержащего железа, - липофусцина. Предположительно, липофусцин образуется в результате реакции аутооксидации металлофлавопротеидов. Выполняя адаптационную функцию, липофусцин служит дополнительным источником энергии для гепатоцитов.

В Пермском гастроцентре мы наблюдали в течение нескольких лет 76 пациентов с синдромом Жильбера. Группа комплектовалась постепенно: первоначально пациенты с синдромом Жильбера отбирались из числа лиц, направлявшихся участковыми терапевтами на консультацию по поводу субиктерич-ности склер и кожных покровов неясного происхождения или с предположительным диагнозом хронического гепатита или холецистита. После всестороннего обследования и исключения вирусных, алкогольных, холестатических заболеваний печени, а также проведения специальных диагностических проб (тестов) с нагрузкой никотиновой кислотой, с бенгалроз-131 , с гипокалорийной диетой, с фенобарбиталом устанавливали диагноз синдрома Жильбера. В сомнительных случаях (редко) проводили биопсию печени и микроскопическое изучение биопсий-ного материала. В дальнейшем комплектование и пополнение группы с синдромом Жильбера происходило после приглашения в гастроцентр и всестороннего обследования их кровных родственников первой степени родства. Как известно, синдроме Жильбера передается по наследству, чаще по материнской линии. Таким путем нам удалось обнаружить целые семьи, где диагноз синдрома Жильбера был установлен у 2-3 и даже у 6 членов одной семьи (мать, 2 сына, ее брат и 2 сестры). Среди них оказалось немало лиц с латентным течением синдроме Жильбера. Часть пациентов с синдромом Жильбера предъявляла жалобы на общую слабость, утомляемость, субиктеричность склер и кожных покровов; раздражительность, эмоциональную лабильность; головные боли, слезливость. Не было кожного зуда, телеангиэктазий и пальмарной эритемы.

Можно предположить, что часть невротических жалоб при синдроме Жильбера имеет ятрогенное происхождение, поскольку врачи, почти как правило, не разъясняют пациентам наследственный и доброкачественный характер желтухи при синдроме Жильбера, что может стать причиной для беспокойства и тревоги за состояние своего здоровья, особенно у мнительных лиц. В 39,3% случаев появление или нарастание субиктеричности склер и кожных покровов провоцировалось интеркуррентными инфекциями, у 13% - психическими или физическими перегрузками (у одного из школьников желтуха появилась после лыжного кросса, проводившегося без предварительных тренировок, причем уровень свободного билирубина повысился в 3 раза). В 80% случаев желтуха имела интермиттирующий характер, в 20% была постоянной. Функциональные пробы печени у всех пациентов с синдромом Жильбера были в пределах нормы. УЗИ и компьютерная томография, а также пункционная биопсия, проводившаяся в сомнительных случаях (у двух человек), не выявили структурных изменений в печени. Уровень общего билирубина варьировал от 25 до 65 мкмоль/л, в том числе свободного - от 22 до 59, а связанного - от 5,1 до 8 мкмоль/л.

Постгепатитная гипербилирубинемия развивается у 2-4% больных, перенесших острый вирусный гепатит. По современным воззрениям, постгепатитная гипербилирубинемия не является самостоятельной формой функциональных гипербилирубинемий, а рассматривается как вариант синдрома Жильбера. Среди 76 наблюдавшихся нами пациентов постгепатитная гипербилирубинемия была диагностирована у 1. Обычно постгепатитная гипербилирубинемия развивается в сроки от 6 мес до 2 лет после острого вирусного гепатита и достигает уровня 50 мкмоль/л. Со временем она может исчезнуть, но в части случаев приобретает хроническое интермиттирующее течение, причем уровень свободного билирубина нарастает после злоупотребления алкоголем, физических и психических перегрузок, что характерно для синдрома Жильбера. Печень может быть незначительно увеличена (1-1,5 см), но ее структура и функции не изменены. Большинство исследователей считают, что развитие неконъюгиро-ванной гипербилирубинемии у лиц, перенесших острый вирусный гепатит, - это манифестация скрыто протекавшего у них синдром Жильбера - врожденного снижения активности микросомального фермента УДФ-ГТ. В связи с этим предложения некоторых авторов выделять 2 формы синдрома Жильбера: конституциональную (наследственную) и приобретенную недостаточно обоснованы. Вместе с тем следует помнить, что в части случаев острого вирусного гепатита (В, С) может подвергнуться хронизации с развитием в дальнейшем хронического вирусного гепатита и цирроза печени.

Синдром (болезнь) Мейленграхта
Синдром (болезнь) Мейленграхта впервые описан E. Meulen-gracht в 1939 г. под названием «ювенильная перемежающаяся желтуха» (icterus juvenilis intermittens). Манифестация СМ происходит обычно в периоде полового созревания (13-17 лет) и сопровождается повышенной возбудимостью внешней нервной системы.

Одно время считали, что между синдромом Жильбера и синдромом Мейленграхта нет существенных различий и объединяли их под общим названием «синдром Жильбера- Мейленграхта». Однако при углубленном изучении патогенеза неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера и синдроме Мейленграхта были установлены принципиальные различия. Так, при синдроме Жильбера снижена и активность микросомального фермента УДФ-ГТ, ответственного за синтез связанного билирубина в гепатоците, и захват свободного билирубина из крови, и его транслокация в гепатоцит, а при синдроме Мейленграхтаопределяется только врожденный дефицит фермента УДФ-ГТ, но мембрана гепатоцита активно участвует в захвате свободного билирубина из крови. Так что это все-таки две разные, хотя и родственные формы неконъюгированной гипербилирубинемии.

Синдром Мейленграхта относится к семейным гипербилирубинемиям и клинически проявляется периодически возникающей субиктеричностью склер и кожных покровов, повышенной утомляемостью, вялостью, тупыми болями в правом подреберье, диспепсическими явлениями. Возможно усиление желтушности после психических переживаний и чрезмерных физических усилий. Размеры печени и ее функции, как правило, не изменены. Повышен уровень свободного билирубина в крови (до 80 мкмоль/л), но нет признаков внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.В значительной части случаев синдрома Жильбера, постгепатитной гипербилирубинемии и синдрома Мейленграхта не требуют медикаментозного лечения - достаточно придерживаться диетических ограничений, не употреблять алкогольные напитки, вести правильный образ жизни.

При частых эпизодах неконъюгированной гипербилирубинемии (>50 мкмоль/л), сочетающейся с клинической симптоматикой, возникает необходимость в назначении индукторов (активаторов) микросо-мального фермента УДФ-ГТ и транспортных белков - фенобарбитала в дозе 50 мг 2-3 раза в день или зиксорина - по 600 мг/сут в течение 2 нед. Обычно уже через 10 дней уровень свободного билирубина в крови снижается до нормы.

Синдром Криглера-Найяра
Синдром Криглера-Найяра впервые описан в 1952 г. J.F. Crigler и V.A. Najjar у новорожденных детей под названием «врожденная семейная негемолитическая ядерная желтуха» (congenital familial non-hemolytic jaundice with kernicterus).

Синдром Криглера-Найяра -редкая врожденная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Клинические симптомы появляются у ребенка в первые часы и дни жизни и имеют неуклонно прогрессирующее течение с нарастающим повышением содержания в крови неко-нъюгированного билирубина (в 15-20 раз - до 340-680 мкмоль/л) и появлением признаков желтухи ядерного типа. При этом отсутствует несовместимость групп крови матери и ребенка.

Наследственный дефект передается только гомозиготами и локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена фермента УДФ-ГТ, несущего ответственность за конъюгацию свободного билирубина с глюкуро-новой кислотой. Дефект заключается в делеции в гене, который является общим для всех ферментов УДФ-ГТ, что обусловливает преждевременное появление стоп-кадонов и синтез дефектных (неактивных) форм УДФ-ГТ. Синтез УДФ-ГТ кодирует локус ugt-1, представляющий собой комплекс из 6 транскрипционных единиц - по 4 экзона в каждой. Различают две генетически гетерогенные формы синдрома Криглера-Найяра: I типа и II типа.

При синдроме Криглера-Найяра I типа в желчи фактически полностью отсутствует связанный билирубин. Уровень свободного билирубина в крови, как правило, превышает 200 мкмоль/л. Поскольку у новорожденных детей почти не функционирует гематоэнцефалический барьер, высокотоксичный свободный билирубин легко преодолевает его и накапливается в базальных ядрах серого вещества больших полушарий головного мозга, вызывая их повреждение и тяжелую ядерную желтуху. Проникая в клетки и митохондрии, свободный билирубин блокирует процессы окислительного фосфорилирования в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах и мозжечке с развитием «билирубино-вой энцефалопатии», которая клинически проявляется тоническими и спастическими судорогами, опистотонусом, нистагмом, атетозным гиперкинезом и мышечным гипертонусом и в итоге приводит к гибели ребенка в первые часы и дни жизни.

Некоторые авторы полагают, что в развитии неконъюгирован-ной гипербилирубинемии при синдроме Криглера-Найяра нельзя полностью исключить значения нарушений механизма образования комплекса свободного билирубина с альбуминами крови, что находит подтверждение в определенном лечебном эффекте при синдроме Криглера-Найяра растворов альбумина. Помимо неврологических симптомов, при синдроме Криглера-Найяра I типа отмечается отставание детей в физическом и психическом развитии; увеличение печени и селезенки. В общем и биохимическом анализах крови, как правило, отклонений нет. Кал ахоличен; билирубинурия и уробилинурия отсутствуют.

При синдроме Криглера-Найяра II типа в гепатоцитах синтезируется неполноценный фермент УДФ-ГТ со сниженной активностью и наблюдается мутация гена в экзонах 1А-5, но со смешанной гетерозиготностью. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. В гепатоцитах частично образуется связанный билирубин, который поступает в желчь. Уровень свободного билирубина в крови повышен в 5-20 раз, но не превышает 200 мкмоль/л. Желчь окрашена; в кале присутствует стеркобилин. Признаки «билирубиновой энцефалопатии» обычно отсутствуют или нерезко выражены. Желтуха появляется в первые недели после рождения ребенка и имеет тенденцию к прогрессированию. Билирубинурия отсутствует; структура и функции печени сохранены. Прогноз более благоприятен, чем при синдроме Криглера-Найяра I типа.

Лечение синдрома Криглера-Найяра . Медикаментозное лечение синдрома Криглера-Найяра I типа малоперспективно; фенобарбитал неэффективен. Для лечения используют в основном частые повторные сеансы фототерапии: облучение ребенка светом с длиной волны 450 нм. Каждый сеанс длится до 16 ч/сут; при этом глаза ребенка должны быть защищены. При фототерапии происходит фотохимическое превращение высокотоксичного свободного билирубина в относительно малотоксичный и стабильный пространственный изомер - люмирубин. Эффект проявляется в снижении до 50% уровня свободного билирубина в крови, что способствует продлению жизни ребенка. Однако к 15-20 годам у многих из них все-таки развивается ядерная желтуха и возникает угроза жизни. По этой причине фототерапию следует, по-видимому, рассматривать прежде всего как подготовку к трансплантации печени, являющейся радикальным средством лечения. Побочные эффекты фототерапии: внутрисосудистый гемолиз и бронзовый цвет кожи. Испытываются также различные вспомогательные методы терапии синдрома Криглера-Найяра I типа: повторные кровопускания; обменные переливания крови; плазмаферез; внутривенные инфузии 10-20% растворов альбумина, но их эффект непродолжителен.

Лечение синдрома Криглера-Найяра II типа. Определенный эффект при синдроме Криглера-Найяра II типа может быть получен при назначении фенобарбитала, индуцирующего синтез микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 30-180 мг/сут в течение 3-4 нед. У больных снижается уровень свободного билирубина в крови, улучшается их общее самочувствие. Отдельные авторы рекомендуют прием клофибрата и ипомедиола, но доказательств их эффективности мы не обнаружили. В части случаев больным синдромом Криглера-Найяра II типа также требуется фототерапия.

Синдром Люси-Дрисколла
Синдром Люси-Дрисколла - редкий вариант наследственного пигментного гепатоза, который именуют «транзиторной семейной гипербилирубинемией новорожденных» (transient familial neonatal hyperbilirubinemia). Описан в 1960 г. J.F. Lucey и Y.M. Driskoll. Синдром Люси-Дрисколла развивается уже в первые дни жизни ребенка, проявляясь интенсивной, неуклонно нарастающей желтухой ядерного типа с накоплением в крови неконъюгированного билирубина, что в части случаев может обусловить развитие «билирубиновой энцефалопатии» и летальный исход.

Установлено, что развитие синдрома Люси-Дрисколла объясняется наличием в молоке матери ингибиторов конъюгации свободного билирубина с глюкуро-новой кислотой, которые передаются ребенку при грудном вскармливании. Попадая в общий кровоток, а затем в печень, они блокируют микросомальный фермент УДФ-ГТ и синтез связанного билирубина. В настоящее время эти ингибиторы идентифицированы: они представляют собой прегнан-3в и 2Оа-диол. При своевременном установлении истинной причины развившейся желтухи и переводе ребенка на искусственное вскармливание неконъюгированная гипербилирубинемия постепенно уменьшается и исчезает; в течение 1-2 мес наступает выздоровление.

Синдром Дабина-Джонсона
Синдром Дабина-Джонсона впервые описан в 1954 г. I.N. Dubin и F.B. Johnson под названием «хроническая идиопатическая желтуха» (chronic idiopathic jaundice).

Синдром Дабина-Джонсона - наследственно детерминированная конъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным типом наследования. Синдром Дабина-Джонсона развивается вследствие несостоятельности АТФ-зависимой канальцевой транспортной системы, локализованной в билиарной мембране гепатоцита, что затрудняет экскрецию связанного билирубина в желчь и вызывает его частичное поступление (рефлюкс, регур-гитацию) из гепатоцита в кровь. Как установлено, в части случаев cиндрома Дабина-Джонсона наблюдается также затруднение при захвате и переносе свободного билирубина из крови в гепатоцит, поэтому гипербилирубинемия часто имеет смешанный характер: повышается одновременно содержание и связанного, и свободного билирубина. Гипербилирубинемия достигает уровня 100 мкмоль/л и выше, в основном за счет конъюги-рованной фракции. Клинически cиндром Дабина-Джонсона проявляется повышенной утомляемостью, абдоминальными болями, вплоть до коликообразных, локализующимися в правом подреберье, тошнотой, кожным зудом, иногда - диареей, а также симптомами вегетативной дистонии. В редких случаях возможен субфебрилитет. 20-30% пациентов cиндромом Дабина-Джонсона жалоб не предъявляет. В небольшой части случаев увеличены размеры печени, очень редко - селезенки. У 50% пациентов кал ахоличен, наблюдается билирубинурия, а также повышенная экскреция копропорфиринов с мочой, причем 50-80% из них составляет изомер I типа. Функциональные пробы печени, как правило, не изменены.

При визуальном осмотре через лапароскоп печень при cиндроме Дабина-Джонсона окрашена в коричнево-черный цвет (black liver disease). Морфологическое исследование биоптатов печени обнаруживает в цитоплазме гепатоцитов аморфные пигментные включения, локализованные перибилиарно, преимущественно в центре долек, которые обычно не затрагивают купферовские клетки. Они представляют собой округлые грубозернистые включения желтовато-коричневого цвета («шоколадная печень»), содержащие липофусцин (вещество из группы хромолипоидов). Их появление связывают с нарушением секреции анионных метаболитов некоторых аминокислот (тирозина, триптофана, фенилаланина). При электронной микроскопии биоптатов печени на билиарном полюсе гепатоцитов полностью отсутствуют микроворсинки или их количество резко снижено. Пероральная и внутривенная холецис-тография не выявляет тени желчного пузыря («отрицательная холецистография»), так как контрастное вещество в желчь не поступает. Однако признаков холестаза нет.

Характерны результаты бромсульфалеиновой пробы. После внутривенного введения красителя его концентрация в период с 20-й по 45-ю мин снижается, а с 90-й по 120-ю мин возрастает. Задержка индикатора в печени достигает 7-10 ч. Радионуклидная проба с бенгалроз-13 обнаруживает удлинение периода полувыведения радионуклида до 7 ч. Течение cиндрома Дабина-Джонсона волнообразное. Прогноз благоприятный. Лечение не разработано. Рекомендуют витамины, соблюдение диеты, отказ от приема алкоголя.

Синдром Ротора
Синдром Ротора впервые описан A.B. Rotor et al. в 1948 г. под названием «семейная негемолитическая конъюгированная желтуха» (familial non-hemolytic joundice with direct van den Bergh reaction).

Синдром Ротора - это редкая, наследственно детерминированная, преимущественно конъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным типом наследования. Манифестирует обычно с момента рождения ребенка, иногда - в пубертатном периоде, чаще у детей мужского пола. Клинически проявляется хронической или интермиттирующей нерезко выраженной желтухой. Иногда гипербилирубинемия достигает 100 мкмоль/л, главным образом за счет связанного билирубина, с преобладанием билирубинмоноглюкуронидов. У значительной части пациентов с синдромом Ротора наблюдается также умеренное повышение фракции свободного билирубина. Часть больных с синдромом Ротора предъявляет диспепсические жалобы, испытывает болевые ощущения в правом подреберье, указывает на снижение аппетита, повышенную утомляемость, однако их общее состояние нарушается мало. Возможно и бессимптомное течение синдрома Ротора. Иногда определяется небольшое увеличение размеров печени, но селезенка остается в пределах нормы. Функции печени, как правило, не нарушены. Содержание стеркобилина в кале периодически снижено, и он становится гипохоличен. В моче определяется билирубинурия; содержание копропорфиринов в моче незначительно повышено, преобладает изомер-I. Признаков гемолиза нет.

Бромсульфалеиновая проба регистрирует задержку выделения красителя до 45 мин, но отсутствует характерный для синдрома Дабина-Джонсона вторичный подъем («пик») концентрации индикатора в крови. Лапароскопия не выявляет коричнево-черной окраски печени, а при гистологическом исследовании ее биоптатов в гепатоцитах отсутствуют зерна темного пигмента, но в части случаев определяется мелкокапельная жировая дистрофия по ходу желчных канальцев.

При внутривенной холецистографии желчный пузырь не визуализируется, но пероральная холецистография выявляет тень желчного пузыря. В основе синдрома Ротора лежит врожденное ослабление АТФ-зависимой транспортной системы, специфичной для некоторых мультивалентных анионов, в том числе для связанного билирубина. Частично нарушен и транспорт свободного билирубина из крови в гепатоцит. В результате возникает затруднение экскреции связанного билирубина из гепатоцита в желчь на уровне аппарата Гольжди, в периканикулярной зоне и/или на билиарном полюсе гепатоцита с последующим рефлюк-сом (регургитацией) связанного билирубина в кровь. По своим клиническим проявлениям и механизму развития синдрома Ротора близок к синдрому Дабина-Джонсона, но не идентичен ему. Общее состояние пациентов страдает мало; прогноз благоприятен. Лечение не разработано.

Болезнь Байлера
Болезнь Байлера - болезнь Байлера (Byler disease), или прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (progressive familial intrahepatic cholestasis), была впервые описана в 1975 г. Byler - это не фамилия автора, выделившего эту нозологическую форму холестаза, а семья, принадлежащая к секте амонитов, у членов которой была впервые обнаружена эта болезнь.

Болезнь Байлера, именуемая также злокачественным семейным холестазом, - очень редкое, генетически обусловленное заболевание. Тип наследования точно не установлен, но предполагается аутосомно-рецессивный. Патологический ген локализован в хромосоме 18. Болезнь Байлера развивается в первую неделю жизни ребенка и протекает с тяжелым прогрессирующим внутрипеченочным холестазом и конъюгированной гипербили-рубинемией, достигающей 300 мкмоль/л.

Клинически проявляется нарастающей желтухой, кожным зудом; умеренной гепато- и спленомегалией, билирубинурией и выделением гипохоличного кала. В последнее время выделяют 4 клинико-патогенетических варианта болезни Байлера. В основе болезни Байлера, как полагают, лежит развитие перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, которые препятствуют оттоку желчи и формируют внутрипеченочный холестаз. Определенное значение в развитии болезни Байлера придают также нарушению функций микро-филаментов или канальцевой мембраны, затрудняющих экскрецию связанного билирубина из гепатоцита в желчные канальцы. Прогноз болезни Байлера неблагоприятный: летальный исход наступает обычно в возрасте до 8 лет. Медикаментозного лечения не существует. Спасение детей возможно при своевременной трансплантации печени.

Синдром Аагенеса-Саммерскилла
Синдром Аагенеса-Саммерскилла - доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз (benign recurrent intrahepatic familial cholestais), именуемый также «норвежским холестазом».

Синдром Аагенеса-Саммерскилла - это генетически обусловленный холестаз, имеющий в части случаев семейный характер, с аутосомно-рецессивным типом наследования. Манифестирует в неонатальном периоде, обычно в возрасте до 10 лет. В последующем (у взрослых) приобретает интермиттирующее течение с множественными эпизодами холестатической желтухи, персистирующей на протяжении 3-4 мес, которые разрешаются самостоятельно, а затем возникают вновь с интервалами от нескольких месяцев до нескольких лет. Описан случай синдрома Аагенеса-Саммерскилла, который наблюдался в течение 38 лет, причем больной за эти годы перенес 27 рецидивов холестатической желтухи и 3 лапаротомии (в связи с подозрением на механическую желтуху), при которых ничего не было обнаружено.

Клинически синдром Аагенеса-Саммерскилла протекает с желтухой, кожным зудом, иногда - с рвотой и болями в правом подреберье (у 25-50%), отсутствием аппетита; общей слабостью, похудением, гриппоподобным состоянием. Отмечается гипербилирубинемия за счет связанного билирубина, повышенный уровень холестатических ферментов при отсутствии признаков цитолиза и гепатоцеллюлярной недостаточности. Морфологически (биопсия) выявляют внутрипеченочный холестаз, желчные тромбы, расширение портальных трактов, дегенеративные изменения гепатоцитов в зоне 1. Вне рецидива функции и структура печени не изменены. В основе синдрома Аагенеса-Саммерскилла лежит дефект хромосомы 18, обусловливающий нарушение метаболизма желчных кислот и экскреции желчи, а также гуморальной регуляции этих процессов.

В качестве непосредственной причины синдрома Аагенеса-Саммерскилла называют гипоплазию лимфатических сосудов печени, которая вызывает нарушение ее функций с развитием внутрипеченочного холестаза. Указывают также на значение дефицита витамина Е, влекущего за собой развитие дегенеративных изменений в ткани печени.

Лечение синдрома Аагенеса-Саммерскилла . Рекомендуют применение глюкокортикоидов и гептрала (адеметионина), но они недостаточно эффективны. Противоречивые результаты получены при использовании препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан).

Спорные вопросы терминологии
Наследственные гипербилирубинемии чаще всего именуют «доброкачественными», «функциональными» или «пигментными гепатозами».

Термин «доброкачественные гипербилирубинемии» неприемлем, поскольку некоторые из этих наследственных синдромов (Криглера-Найара, болезнь Байлера, синдром Люси-Дрисколла) приводят зачастую к фатальному для больных исходу.

Не выдерживает критики и термин «функциональные гипербилирубинемии»: при углубленном гистологическом исследовании биоптатов печени методами световой и электронной микроскопии выявляют определенные морфологические изменения на клеточном и субклеточном уровнях (синдром Дабина-Джонсона, болезнь Байлера, синдром Аагенеса-Саммерскилла и др.). Известный отечественный патолог Д.С. Саркисов утверждал, что функциональных болезней и синдромов в природе вообще не существует, - все они являются структурно-функциональными, с чем нельзя не согласиться.

Наиболее удачен, по нашему мнению, термин «наследственные пигментные гепатозы», предложенный А.Ф. Блюгером, который подчеркивает печеночное происхождение гипербилирубинемий, указывает на наличие и характер морфологических изменений в печени (гепатоз), а также наследственную детерминированность синдромов и болезней, объединяемых этим термином. Еще одно частное замечание. Мы считаем нежелательным употребление терминов «прямой» и «непрямой» билирубин, которым часто подменяют термины «связанный (конъюгированный)» и «свободный (неконъюгированный)» билирубин.

«Прямого» и «непрямого» билирубина в природе не существует, - есть прямая и непрямая реакции Ван ден Берга, которые используют для определения свободной и связанной фракций билирубина. Однако помимо колориметрического метода, основанного на реакции Ван ден Берга, фракции билирубина можно определять и спектрометрическим способом, базирующемся на обнаружении характерных абсорбционных полос при 450 нм, и другими методами. Кроме того, никто почему-то до сих пор не обратил внимания на несоответствие смысловых значений терминов «свободный - непрямой» и «связанный - прямой».

Выдающийся клиницист и ученый В.Х. Василенко утверждал: «Точная терминология (claritas defitionis) характеризует уровень науки и безусловно необходима для взаимопонимания», а «отсутствие точной терминологии недостойно науки».

Известно, что синдром желтух у детей представлен массой состояний. И если гемолитические, гепатитные и, реже встречающие в детском возрасте, механические (хирургические = подпеченочные) желтухи хорошо известны педиатрам и учитываются в дифференциальной диагностике, то так называемые семейные формы (функциональные гипербилирубинемические синдромы) чаще описываются в разделе казуистики . Но по мере изменения структуры заболеваемости на первый план выдвигаются наследственные синдромы. Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями, прежде всего дети, длительное время (по нашим данным, от 6 мес. до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами (гепатиты и т. п.). Между тем вспомнить о заболевании — это значит на 50% его диагностировать.

В связи с этим мы решили обобщить данные литературы и результаты собственных наблюдений.

По времени манифестации и тяжести проявлений одно из первых мест занимает синдром Криглера — Найяра .

Синдром Криглера — Найяра тип I — врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой в результате полного отсутствия уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФГТ) при нормальных функциях печени и отсутствии признаков гемолиза или резус-конфликта.

Патогенез заболевания заключается в отсутствии или резком снижении активности УДФГТ , в результате чего значительно повышается сывороточный уровень неконъюгированного жирорастворимого билирубина. Он связывается с альбумином, диффундирует через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (последнее — только у новорожденных). Связывающая (своеобразная буферная, компенсаторная емкость) альбумина уменьшается и соответственно клиническое течение синдрома ухудшается при гипоальбуминемии, ацидозе, увеличении концентрации органических ионов, назначении гепарина, салицилатов, сульфаниламидов, употреблении свободных жирных кислот. Проникновение несвязанного, неконъюгированного билирубина в клетки и митохондрии ведет к блокаде окислительно-фосфорилирующих реакций, особенно в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах, мозжечке.

Клинически отмечается желтуха. Неконъюгированный билирубин может достигать концентрации 400 —450 мг/л. Фекальный уробилиноген не превышает 100 мг/л. Ядерная желтуха проявляется билирубиновой энцефалопатией в виде гипотонии, летаргии, а также резким угнетением или даже отсутствием сосательного рефлекса, неврогенной и метаболической гипотрофией, опистотонусом, спастикой. Применение фенобарбитала или глутетемида — индукторов микросомальных ферментов — не дают положительных результатаов. Функциональные пробы печени (выделение индоцианина зеленого, бромсульфталеина), а также холангиография, гистология печени и гематологические находки не добавляют ничего существенного к общей клинической картине. Прогноз заболевания очень плохой, больные редко живут больше 18 мес.

Дифференциальная диагностика (ДД) проводится с синдромами Жильбера — Мойленграхта, Дабина — Джонса, Ротора, Люси — Дрисколла, ядерной желтухой новорожденных любой другой этиологии, врожденными циррозами печени и гепатитами, атрезией желчных ходов или тонкого кишечника ().

Значительно благоприятней протекает синдром Криглера — Найяра типа II. Определение его почти в точности повторяет синдром Криглера — Найяра типа I (врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой при нормальных функциях печени), с той лишь разницей, что УДФГТ присутствует, хотя активность фермента значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина может колебаться в пределах 60— 250 мг/л, фекального уробилиногена — 200—800 мг/л. Эффект от применения фототерапии и индукторов микросомальных ферментов хороший. Желтуха редко достигает степени ядерной, больные доживают до 50 и более лет, но в отделенном периоде, особенно при запоздалом лечении, нередки случаи глухоты, хореоатетоза, нейромышечных и личностых отклонений, гипоплазии зубов.

По частоте среди врожденных семейных функциональных билирубинемий на 1-м месте стоит синдром Жильбера. Наш опыт работы в многопрофильных — педиатрической и терапевтической — клиниках показал, что в каждой из них за год выявляется порядка 10 — 20 случаев синдрома. Но истинная частота, видимо, выше, поскольку диагностика заболевания строится главным образом на данных клиники и функциональной пробы с голоданием, а «клиническая мягкость» не привлекает внимание врача. Так, С. Д. Подымова считает, что синдром Жильбера имеют не менее 1— 5% населения. Наблюдая таких больных, мы пришли к заключению, что синдром ассоциируется с генерализованной дисплазией соединительной ткани (особенно часто по типу синдромов Марфана и Элерса — Данлоса).

Патогенез синдрома неоднозначный. Обнаруживается небольшое снижение активности УДФГТ (на 10 — 30% по сравнению с нормой), однако основное значение придается нарушению захвата билирубина гепатоцитами. Последнее связывают с аномалией проницаемости мембран и с дефектом белка внутриклеточного транспорта. Эта гетерогенность клиренса билирубина проявляется также вариабельностью таких тест-субстратов, как бромсульфталеин и индоцианин зеленый.

Клинически для синдрома характерна субиктеричность различной степени выраженности. Чаще это выражается в иктеричности склер, матовой желтушности кожи, особенно лица, иногда частичном пожелтении стоп и ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника. Нередко больные жалуются на общую слабость, подавленность, плохой сон, трудность концентрации внимания. Влияние голода на повышение содержания билирубина в сыворотке известно и для здоровых, но значительно выражено при синдроме Жильбера. С целью его выявления проводят пробу с голоданием. В течении 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В день начала пробы утром натощак и спустя 2 суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 — 100% проба считается положительной.

В последнее время многие специалисты полностью идентифицируют его с синдромом Мойленграхта, рассматривая их как одно состояние — синдром Жильбера — Мойленграхта — и определяют его как доброкачественную семейную конституциональную гибербилирубинемию в результате аномалии ферментов печени . Большое значение для диагноза имеет семейный анамнез (легкая желтушность у членов семьи больного). Клиническая картина проявляется интермиттирующей мало выраженной желтухой, никогда не сопровождающейся ядерной. Желтуха усиливается при голодании, о чем говорилось выше, физических перегрузках, оперативных вмешательствах, употреблении алкоголя, инфекционных заболеваниях. Больных беспокоят тошнота, чувство переполнения желудка, тяжесть в эпигастрии, боли в правом подреберье, запоры или диспепсии. Почти у половины больных обнаруживается скрытый гемолиз (группа риска по холелитиазу!). Наряду с уже упомянутыми неврологическими расстройствами в рамках общей дисплазии соединительной ткани, свойственной этим больным, описывают и такие проявления, как пылающие и пигментные невусы, пигментация век, брадикардия и артериальная гипотония. Применение индукторов микросомальных ферментов очень эффективно. Прогноз хороший. Диагноз строится на клиническом исследовании и лабораторно-функциональных пробах. Гистологические находки (см. табл.) неспецифичны и обнаруживаются далеко не всегда. Поэтому ввиду общего нетяжелого состояния пациентов пункционная биопсия печени вряд ли оправданна (напомним, что риск обследования не должен превышать риска неустановленного диагноза и что прежде больные погибали от болезни, позже от лечения, а сейчас — от обследования).

ДД проводится со всеми типами неконъюгированной билирубинемии, синдромом Криглера — Найяра типа II, гемолитическими анемиями, шунтовыми гипербилирубинемиями (неэффективный гемопоэз с интрамедуллярным образованием значительного количества билирубина = талассемия, пернициозная анемия), постгепатической персистирующей гипербилирубинемией.

Синдром Дабина — Джонса — семейное нарушение выведения конъюгированного билирубина в желчные ходы, сочетающееся с отложением пигмента в печеночных клетках и умеренным увеличением печени («шоколадная печень»). При нем отсутствует нарушение глюкоронирования. Патогенез заключается в недостаточности транспорта конъюгированного билирубина внутрь и из гепатоцита. Билирубин попадает в кровь, его уровень в крови повышается, затем он усиленно выводится через почки. Заболевание может дебютировать в любом возрасте (разная пенетрантность гена?), но нередко проявляется после приема гормональных противозачаточных препаратов или при беременности.

Клинически ВВ проявляется в рецидивирующих периодах желтухи разной степени выраженности, но, как правило, не сопровождается зудом; увеличение размеров печени, а затем и селезенки умеренное. Функциональные печеночные пробы не изменены или изменены незначительно, однако наблюдается замедленное выведение контраста в желчный пузырь, повышение уровня копропорфирина I и снижение уровня копропорфирина III в моче. Гистологически в рибосомах печени откладывается меланиноподобный пигмент от желто-коричневого до черного цвета. Купферовские клетки остаются свободными, а соединительная ткань не разрастается.

ДД проводится со всеми формами конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии с желтухой: синдромы Жильбера — Мойленграхта, Ротора, Кароли (кистозное расширение внутрипеченочных желчных ходов), гепатиты, первичный билиарный цирроз, холестаз, синдром (симптомокомплекс) Циве. Синдром Циве — симптомокомплекс с гемолитической анемией, гиперлипидемией и желтухой, развивающийся у пациентов с неумеренным потреблением алкоголя. Он обусловлен увеличенным содержанием С16- и С18-жирных кислот в оболочке эритроцитов при уменьшении содержания длинноцепочечных ненасыщенных кислот. Провоцирующим фактором разрушения эритроцитов чаще является употребление алкоголя, после чего развиваются гемолиз и гиперлипидемия. Клинически синдром проявляется в основном после алкогольных эксцессов и сопровождается усиливающимися болями в правом подреберье и/или эпигастрии, лихорадкой, тошнотой, рвотой, потерей аппетита, увеличением размеров печени, а нередко и селезенки. При лабораторных исследованиях — повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы, анемия с манифестным или скрытым гемолизом, гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия. Гистологически — алкогольная жировая дистрофия печени с циррозом или без.

Формой синдрома Дабина — Джонса (или самостоятельной нозологической единицей?) является синдром Бюрка. При этом также обнаруживается липохромный гепатоз, но БЕЗ желтухи, хотя и СО ЗНАЧИТЕЛЬНОЙ гепатоспленомегалией.

Синдром Ротора — идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.

Патогенез заключается в нарушенном захвате неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.

Клинически синдром проявляется хронической желтухой (или субиктеричностью) кожи и слизистых. При этом ее интенсивность флюктуирует, увеличения размеров печени и селезенки не наблюдается. Гистологическая картина печени при световой микроскопии не изменена, при электронной микроскопии — митохондрии различных размеров, в фаголизосомах — пигментные тельца в виде решетчатообразных включений .

Диагнозы постгепатической доброкачественной гипербилирубинемии и физиологической желтухи новорожденных, постпрандиальных желтух (длительное употребление большого количества тугоплавких жиров), как прогностически благоприятные, строятся на принципе исключения более тяжелых вариантов гипербилирубинемий. Можно предположить, что подобные состояния связаны с маломанифестными ферментными аномалиями или аномалиями развития желчного пузыря (перетяжки, перегибы, особенно — в области сифона, сужения холедоха, приводящие к повышению давления в желчных ходах и избыточной нагрузке на гепатоцит).

Семейный доброкачественный возвратный холестаз = синдром Аагенеса = Саммерскилла-Тигструппа = норвежский холестаз = холестаз с лимфедемами. Само обилие синонимов говорит о редкости синдрома: каждый вновь описываемый случай представляется авторам как открытие. Поскольку он редко встречается в литературе, определить истинную его распространенность весьма сложно. В основном он известен из описаний скандинавских авторов. Вероятно, патогенез заключается в гипоплазии лимфатических сосудов печени и других органов.

Клинически синдром проявляется как холестаз (наиболее чувствительный и специфический фермент холестаза — лейцин-аминопептидаза) уже в неонатальном периоде. Затем холестаз самостоятельно уменьшается, рецидивируя у взрослых. Медленно развиваются лимфатические отеки. Типичны гепатомегалия и нарушение функций печени. Гистологически он выражен внутрипеченочным холестазом с гигантоклеточной трансформацией.

Хронический холестаз сопровождается дефицитом жирорастворимых витаминов. Дефицит витамина Е приводит к прогрессирующей мозжечково-спинальной дегенерации (синдром Пермуттера).

ДД синдрома Аагенеса проводится со всеми синдромами холестаза и врожденных лимфатических отеков (синдромы Милроя, Вевера — Смита).

Злокачественный семейный холестаз (болезнь Байлера = синдром Клейтон — Юберга). В подавляющем большинстве случаев проявляется на 1-м году жизни . Вначале холестаз (желтуха) самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи нарастает, присоединяется мучительный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. В результате поражения паренхимы печени возникает геморрагический синдром. Эхографически печень выглядит плотной, напоминает цирротическую, в просвете желчного пузыря наблюдается густой застой. Прогноз плохой.

ДД проводят со всеми синдромами холестаза и синдромом Алажиль.

Синдром Люси — Дрисколл — аутосомно-рециссивно наследуемое редкое состояние, проявляющееся массивной гипербилирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери страдающей этим заболеванием, в первые четыре дня их жизни.

Патогенез заключается в наличии фактора — ингибитора конъюгации билирубина в крови и моче матери и постнатально в крови и моче детей. Сыворотка таких матерей ингибирует in vitro конъюгацию билирубина в 5 — 7 раз сильнее, чем сыворотка женщин, не являющихся кондукторами данного синдрома. Вероятно, подобный фактор представлен стероидом, но он до сих пор не идентифицирован. Клиническая картина соответствует тяжелой гипербилирубинемии вплоть до ядерной желтухи.

ДД проводится с синдромами Криглера — Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.

Лечение семейных функциональных гипербилирубинемий проводится по следующим принципам:

• выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
• связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
• разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Необходимая длительность фототерапии уменьшается и при добавлении холестирамина, хотя этот препарат менее физиологичен, чем рибофлавин. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии , так как кислород усиливает декомпозицию билирубина;
• при синдромах, обусловленных снижением активности УДФГТ (например, Криглера — Найяра тип 11), назначение индукторов микросомальных ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. Перспективным видится применение цитохромов;
• стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов — конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);
• использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи);
• при наличии плазменных ингибиторов глюкуронирования, передающихся с молоком матери, прогревание молока при 56°С в течение 15 мин;
• применение дополнительных доз жирорастворимых витаминов, микроэлементов;
• в критических случаях — обменное переливание крови.

Таким образом, вдумчивая трактовка симптомов гипербилирубинемий, ранняя диагностика, комплексное лечение, тщательное динамическое наблюдение позволят улучшить прогноз семейных гипербилирубинемий.

Литература

1. Алажиль Д., Одъевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. М.: Медицина, 1982. — 486 с.
2. Асоян А. В. Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью. Автореф. дис... к. м. н. М., 1985. — 24 с.
3. Гасан Абу-Джабаль. Хронический гастродуоденит у детей на фоне дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис... к. м. н. М., 1997. — 24 с.
4. Имамбаев С.Е. Эхография в диагностике заболеваний желчевыводящей системы у детей. Автореф. дис... к. м. н. М., 1986. — 24 с.
5. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. — 544 с.
6. Emery A., Rimoin D. (Ed.) Principles and practice of medical Genetics. London, Vv. 1, 2. — 1983.
7. Leiber B. Die klinischen Syndrome. Muenchen. — 1990.
8. Moelbert E., Marx R. Elektronenmikroskopiesche Untersuchungen am Lebergewebe beim Rotor-Syndrom. Acta hepato-splenoloy, 1966. — 13. — ss. 160 — 175.

ПРОЕКТ ПРОТОКОЛА

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА

ХОЛЕСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Введение

Одним из наиболее частых нарушений метаболизма, выявляемых в период новорожденности, является повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. При его уровне более 68 мкмоль/л у новорожденных появляется желтушность кожных покровов и склер. Гипербилирубинемия в первые дни жизни может быть обусловлена как физиологическими, так и патологическими причинами и поэтому всегда требует особого внимания. Нарастание интенсивности желтухи, ее зеленоватый оттенок наряду с постепенным увеличением размеров печени, изменением ее консистенции от эластичной до плотной, появление ахолии стула и темного цвета мочи, свидетельствует о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы – неонатальном холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение прямой фракции билирубина более чем на 15-20% от уровня общего, увеличение концентраций холестерина, бета-липопротеидов (β-ЛПД), желчных кислот (ЖК), а также уровня ферментов щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ).

Причинами синдрома холестаза в период новорожденности могут быть морфофункциональные особенности печени и желчных протоков, которые характеризуются высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции. Кроме этого, уже на первом месяце жизни могут выявляться первые клинические признаки, свидетельствующие о патологии печени и желчевыводящих протоков, манифестирующих в виде синдрома холестаза.

За последние 20 лет наше понимание основ и патофизиологии многих болезней печени значительно углубилось. Внедрение новых подходов к диагностике и лечению, накопленный клинический опыт позволили установить целый ряд новых нозологических форм, которые до недавнего времени обозначались термином идиопатический неонатальный гепатит. Учитывая что, эффективность лечения врожденных заболеваний печени зависит от сроков его начала, особую значимость приобретает проблема ранней диагностики.

Формирование неонатального холестаза может быть обусловлено заболеваниями гепатобилиарной системы, а также совокупностью неспецифических патологических факторов перинатального периода, т. е иметь внепеченочное происхождение.

Независимо от этиологии холестаза терапия этой категории больных предполагает назначение лечебного питания, дополнительного введения жирорастворимых витаминов , а также использования желчегонного препарата урсодезоксихолевой кислоты. В случае холестаза, обусловленного внепеченочными причинами (транзиторного) на фоне лечения отмечается положительная динамика и постепенное купирование патологического состояния. При болезнях печени и желчывыводящей системы с целью уточнения причины и своевременного назначения этиопатогенетической терапии, дети нуждаются в углубленном обследовании в условиях специализированного отделения.

Неонатальный холестаз, обусловленный внепеченочными причинами.

В структуре внепеченочных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта, стойкой гипогликемией, метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью.

Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может выявляться у детей с гемолитической болезнью новорожденных на фоне значительного повышения концентрации билирубина. При этом отмечается изменение коллоидных свойств желчи и повышением ее вязкости. В ряде случаев билирубин может оказывать непосредственное токсического действие на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции. Синтез и экскреция сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, оказывает непосредственное влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, включают потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, полное парентеральное питание, которые также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы. Развитие холестаза чаще отмечается у недоношенных новорожденных при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе этих изменений лежат различной степени выраженности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми при проведении своевременной терапии. Характерной особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяжести и длительности патологических состояний перинатального периода и действия ятрогенных факторов. По мере улучшения общего состояния ребенка и разрешения основного заболевания, в большинстве случаев происходит постепенное уменьшение холестаза. Однако остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени, до 6-8 месяцев жизни. Диагноз неонатального холестаза, являющегося осложнением тяжелой внепеченочной патологии устанавливается при выявлении, предрасполагающих к его развитию факторов и исключения болезней гепатобилиарной системы.

Терапия в этих случаях включает адекватное лечение основного заболевания, ограничение использования потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови, Показано назначение патогенетически обоснованной желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк-суспензия), в дозе 15-20 мг/кг/сут. Использование большинства других желчегонных препаратов, содержащих первичные желчные кислоты (холензим, фламин, аллохол и другие) имеет ограничения в неонатальном периоде, т. к. в этом возрасте характерно их высокое образование с проявлением токсического эффекта.

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста (Таблица 1).

Таблица 1

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста

Внепеченочный холестаз

Атрезия внепеченочных желчных протоков

Киста общего желчного протока

- "Желчные пробки" и/или камни желчного протока

Сдавление общего желчного протока

Внутрипеченочный холестаз

1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ)

1 тип (болезнь Байлера)

11 тип (синдром Байлера)

111 типа(дефицит MDR3 –гена)

2. Доброкачественный семейный внутрипеченочный холестаз

3. Метаболические нарушения

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Галактоземия

Фруктоземия

Тирозинемия

Нарушение синтеза желчных кислот, вследствие дефицита ферментов

Пероксисомальная недостаточность (синдром Цельвейгера),

Неонатальный гемохроматоз

Болезнь Нимана-Пика тип С

Митохондриальная недостаточность

4. И нфекционные заболевания (вирусные , бактериальные, вызванные простейшими)

5. Эндокринные нарушения

Гипопитуитаризм

Гипотиреоз

6. Хромосомные нарушения

Трисомия 13, 17 или 18 хромосом

7. Холестаз, связанный с полным парентеральным питанием

8. Холестаз, вызванный токсическим действием лекарственных препаратов

9. Другие

Синдром Алажиля

Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных ЖП

Перинатальный склерозирующий холангит

Идиопатический неонатальный гепатит

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы принято выделять заболевания, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом, дифференциальная диагностика между которыми основана на сочетании трех признаков: стойкости ахолии стула, уровня ГГТ крови и визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак (таблица 2)

Таблица 2.

Дифференциальная диагностика между внепеченочным и внутрипеченочным холестазом у новорожденных детей.

Тип холестаза

Показатели:

Внепеченочный

Холестаз

Внутрипеченочный холестаз

Стойкость ахолии стула

Постоянная

Непостоянная

Уровень ГГТ крови

Визуализация ЖП при УЗИ

Не визуализируется

Визуализируется

ГГТ - гамма глутаминтрансферраза, ЖП – желчный пузырь, УЗИ – ультразвуковое исследование.

Внепеченочный холестаз.

Постоянный характер ахолии стула, повышение сывороточного уровня фермента ГГГ, а также отсутствие визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак является характерным признаком внепеченочного холестаза, причинами развития которого в этом возрасте может быть:

1. Атрезия внепеченочных желчных протоков

2. Киста общего желчного протока

3. "Желчные пробки" и/или камни общего желчного протока.

Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в целом является атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП) , характерным признаком которой служит:

1. В большинстве случаев дети с АВЖП рождаются доношенными с антропометрическими показателями, соответствующими физиологической норме.

2. Желтуха появляется на 2-3 сутки жизни, т. е. в обычные для физиологической желтухи сроки. Примерно у двух третей больных отмечается наличие «светлого промежутка» - уменьшение интенсивности желтухи к концу 1-2 недели жизни с последующим постепенным ее нарастанием и появлением зеленоватого оттенка желтухи к концу 1 месяца.

3. Ахолия стула является наиболее ранним и постоянным клиническим признаком болезни, ее появлению часто предшествует отхождение мекония.

4. Характерным для АВЖП является отсутствие гепатомегалии при рождении с последующим увеличением размеров печени и изменением ее консистенции от эластичной до плотной в течение первых 2 месяцев жизни.

5. К возрасту 1 месяца жизни возможно развитие геморрагического синдрома (кровотечение со слизистых ЖКТ, пупочной ранки, внутричерепное кровоизлияние), обусловленного дефицитом витамин-К зависимых факторов свертываемости крови (ПТИ или ПТВ) в результате нарушения процессов всасывания витамина К в кишечнике.

6. К возрасту 1-2 месяцев жизни, как правило, формируется дефицит веса, степень выраженности которого зависит от вида вскармливания ребенка.

7. Наиболее ранним лабораторным признаком болезни служит повышение билирубина за счет прямой фракции в сыворотке крови, составляющей более 20% от уровня общего билирубина.

8. Характерно повышение других биохимических маркеров холестаза (гамма-глутаминтрансферраза (ГГТ), β-липопротеиды, холестерин, щелочная фосфатаза, желчные кислоты и др.), степень выраженности которых в динамике нарастает от минимального повышения в течение первых 2-3 недель жизни до значительного повышения к 2-3 месяцам.

9. Ферменты цитолиза (АЛТ, АСТ) повышаются умеренно, и, как правило, отсрочено. В большинстве случаев в течение первых 2-3 недель после рождения эти показатели остаются в пределах нормы и затем постепенно повышаются.

10. Показатели, отражающие белково-синтетическую функцию печени (альбумин , фибриноген, ПТИ и др.), на ранних сроках болезни, не изменяются.

11. Информативным методом визуализации гепатобилиарной системы является УЗИ, при проведении которого желчный пузырь натощак не визуализируется или выявляется в виде «гиперэхогенного тяжа». В ряде случаев при атрезии желчных протоков выявляют расширение внутрипеченочных желчных протоков, реже - кисты в воротах печени и полисплению.

12. Дополнительное диагностическое значение имеют гепатобилиарная сцинтиграфия, ретроградная холецистохолангиография (РХПГ), магниторезонансная томография (МРТ) и биопсия печени. При гепатобилиарной сцинтиграфии, имеющей достаточно высокую чувствительность и специфичность у больных с АВЖП отмечается отсутствие поступления радиоизотопного вещества в кишечник наряду с удовлетворительной поглотительной и накопительной функцией печени. Проведение РХПГ имеет целый ряд технических ограничений у детей первых месяцев жизни.

13. Морфологическое исследование биоптата печени показывает различной степени выраженности сгустки желчи, пролиферацию желчных протоков, отек портальных трактов и фиброз.

Диагноз галактоземии устанавливают на основании повышенного содержания галактозы в сыворотке крови, редуцирующих веществ в моче, дефиците фермента галактоза-1-фосфат уридилтрансферразы в эритроцитах, лейкоцитах и гепатоцитах. Возможно также генетическое тестирование специфического локуса.

Основным методом лечения является диета с полным исключением галактозы и лактозы (Прегестимил, Нутрамиген, АL110 и другие). Своевременное начало лечебного питания приводит к полному выздоровлению больного. Контроль за эффективностью лечебного питания целесообразно проводить путем определения уровня галактоза - 1 - фосфата в эритроцитах. Допустимым считается повышение данного метаболита до 3 мг/дл.

При своевременном назначении лечебного питания прогноз благоприятный. Описаны редкие случаи развития цирроза печени и/или печеночно-клеточной карциномы. Может также отмечаться низкий интеллектуальный индекс с нарушением абстрактного мышления, речи и зрительного восприятия, мышечная гипотония, тремор, атаксия и умственная отсталость. Кроме того, описаны случаи нарушения репродуктивной функции у женщин с формированием гипергонадотропного гипогонадизма.

Эндокринные нарушения. Синдром холестаза является одним из проявлений гипотиреоза или гипопитуитаризма, которые имеют типичные клинико-лабораторные проявления. Низкий уровень соответствующих гормонов подтверждает диагноз. Врожденные эндокринные нарушения служат показанием к проведению заместительной гормональной терапии.

Токсическое действие лекарств. В большинстве случаев при холестазе, вызванном токсическим действием лекарственных препаратов существует указание об использовании потенциально гепатотоксичного лекарства, что имеет определенное значение в диагностике. К потенциально гепатотоксичным препаратам могут быть отнесены некоторые антибиотики (тетрациклин, эритромицин, линкомицин, новобиоцин, клавулановая кислота, ампициллин, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, тиенам), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, 5-нок), сульфониламидные препараты, антиконвульксанты и нейролептики. Лечение токсического поражения печени включает исключение потенциально гепатотоксичных лекарств, желчегонную и посиндромную терапию.

Длительное полное парентеральное питание. Холестаз, обусловленный длительным полным парентеральным питанием (ППП) может быть диагностирован у новорожденных, получающих ППП более 2-х недель и у детей более старшего возраста – более 3-4 недель. После начала энтерального питания характерно уменьшение признаков холестаза. Наиболее эффективным этиопатогенетическим лечением при этом является максимально раннее начало энтерального питания, а также желчегонная терапия.

Идиопатический неонатальный гепатит . Диагноз идиопатического неонатального гепатита устанавливается при исключении всех известных причин развития синдрома холестаза и выявлении гигантоклеточной трансформации гепатоцитов при гистологическом исследовании биоптата печени.

Характерной особенностью заболеваний с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков, а также дефицита-a-1-антитрипсина является удовлетворительное самочувствие больных и отсутствие патологических изменений других органов и систем (таблица 3). Дефицит-a-1-антитрипсина в течение первого месяца жизни проявляется синдромом холестаза, тогда как патологические изменения со стороны легких развиваются значительно позже, после 3-5 лет жизни. Диагностическое значение имеет низкий сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина и альфа-1-глобулина.

В эту подгруппу синдром Алажиля отнесен условно. Для него характерны аномалии и/или пороки развития других органов, однако в большинстве случаев они не имеют клинического значения. Диагностика синдрома Алажиля основана на выявлении характерных особенностей фенотипа и 2-х или более типичных аномалий и/или пороков развития других органов:

1. Выявление признаков внутриутробной гипотрофии (весо-ростовой показатель для доношенных новорожденных, соответствие веса при рождении гестационному возрасту при преждевременных родах).

2. Выявление фенотипических особенностей (широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубокопосаженные, широкорасставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок, редкая дерматоглифика и др.)

3. ЭХО-КГ (периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии)

4. Консультация Офтальмолога (задний или передний эмбриотоксон)

5. Рентген позвоночника – прямая проэкция (расщепление тел позвонков в виде «бабочки».

Реже при данном синдроме встречаются аномалии мочевыделительной системы и других органов.

Для подтверждения диагноза проводится пункционная биопсия печени, при которой выявляют гипоплазию внутрипеченочных желчных протоков. Этиопатогенетическое лечение данного синдрома отсутствует. При формировании цирроза печени и отсутствии грубых пороков сердца или почек единственным радикальным методом лечения является трансплантации печени.

ПСВХ 3 типа

(дефицит MDR3 гена)

Отсутствие фосфолипидов в желче

ПСВХ 3 типа - прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, MDR3 ген – ген полилекарственной резистентности, ж. п. – желчные протоки.

Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков (при отсутствии характерных для синдрома Алажиля признаков) свидетельствует о несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Обнаружение пролиферации желчных протоков требует дополнительного проведения ретроградной или чрезкожной холангиографии. Деформация желчных протоков, выявляемая при холангиографии в сочетании с пролиферацией желчных протоков при гистологическом исследовании биоптата печени позволяет установить диагноз перинатального склерозирующего холангита. Отсутствие изменений при этом исследовании свидетельствует о прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (ПСВХ) 3 типа, подтверждением которого является отсутствие фосфолипидов в желче.

Симптоматическое лечение синдрома холестаза

Симптоматическое лечение направлено на профилактику и лечение осложнений длительно сохраняющегося синдрома холестаза и формирующегося цирроза печени

При всех заболеваниях, проявляющихся синдромом холестаза за исключением атрезии внепеченочных желчных протоков, кисты общего желчного протока и нарушения синтеза желчных кислот, вследствие ферментопатии, показано проведение желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк). Использование других желчегонных препаратов имеет ограничения у детей первых месяцев жизни, так как многие из них (холензим, фламин и другие) содержат высушенную желчь крупного рогатого скота и, следовательно первичные ЖК, образование которых в этом возрасте и так велико. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой нетоксичную третичную желчную кислоту (ЖК), в норме содержащуюся в желчи человека в небольших количествах (не более 5% от общего пула желчных кислот). Она является более полярной и гидрофильной по сравнению с другими ЖК. Эти свойства обуславливают практически полное отсутствие токсичности данного соединения, а также ее высокую холекинетическую активность. Спектр терапевтического действия УДХК включает несколько основных механизмов:

1. УДХК образует смешанные мицеллы с неполярными гидрофобными ЖК, что значительно уменьшает потенциал их токсичности и усиливает их экзоцитоз путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы.

2. УДХК индуцирует холерез богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выведение токсичных ЖК и билирубина.

3. Неполярные димеры этой ЖК встраиваются во внутренний слой мембран гепатоцитов, стабилизируя их структуру.

4. УДХК обладает способностью уменьшать всасывание токсичных и липофильных ЖК и других компонентов желчи в подвздошной кишке.

5. УДХК снижает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA 1 класса на гепатоцитах и HLA 2 класса на эпителиальных клетках желчных протоков), которые обуславливают активацию цитотоксичных Т-лимфоцитов.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты назначаются из расчета 15-20 мг/кг/сут. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 30 мг/кг/сут. При проведении длительного лечения более 1-2 месяцев используется поддерживающая доза 10 мг/кг/сут.

Для обеспечения нормального темпа роста таким детям требуется увеличение белковой и калорийной нагрузки по сравнению со здоровыми детьми а, также содержание в диете среднецепочечных триглицеридов (СЦТ). При этом важным условием является сбалансированность рациона питания. Это может быть достигнуто путем использования в рационе специальной лечебной диеты. Если это не приводит к желаемому эффекту, питание проводится через назогастральный зонд или осуществляется частичное парентеральное питание.

При наличии грудного молока и отсутствии противопоказаний к его приему у ребенка, следует назначать ферментные препараты (креон – 1тыс ЕД/кг/сут) или комбинировать грудное молоко с лечебной смесью, содержащей СЦТ.

При отсутствии грудного вскармливания, потребность детей в основных пищевых ингредиентах может быть достигнута при использовании лечебного питания, содержащего СЦТ или проведении частичного парентерального питания.

Необходимое для детей с синдромом холестаза количество СЦТ (50-60%) содержится в лечебной смесе Хумана, СЦТ, а также в смесях на основе белковых гидролизатов (Прегестимил, Алфаре и др.). Использование последних не вполне оправдано у этой категории больных, т. к. в большинстве случаев у них нет нарушений всасывания белка и аллергии к нему, а эти смеси имеют значительно худшие вкусовые качества и более высокую стоимость. Наш опыт использования смеси Хумана, СЦТ у детей с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени свидетельствует о хорошей ее переносимости и значительном улучшении нутритивного статуса больных.

Важным компонентом питания являются жирорастворимые витамины и микроэлементы, дефицит которых отмечается у всех больных с длительно сохраняющимся синдромом холестаза. Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов и микроэлементов представлены в таблице 6 .

Таблица 6.

с синдромом холестаза.

Название:

Доза:

Путь введения:

Кратность:

Витамин Д

30000 – 60000 МЕ

*5.000 – 8.000 МЕ

1 раз/мес.

1раз/сут

Витамин А

25000 – 50000 МЕ

*5.000-20.000 МЕ

1 раз/мес.

1 раз/сут

Витамин Е

*25 МЕ/кг/день

peros (tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)

1раз/2 нед.

Витамин К (викасол)

1мг/кг (мах–10 мг)

1раз/1-2 нед.

1раз/день

Цинк(цинк сульфат)

1 раз/день

*при отсутствии мониторинга уровня витаминов в крови следует отдавать предпочтение пероральному пути введения.

** из рассчета элементарного Са, отношение Са/Ф = 2.

Большинство хронических заболеваний печени, проявляющихся синдромом холестаза, сопровождаются кожным зудом, значительно нарушающим качество жизни больных. Существуют разные методы, уменьшающие кожный зуд. Это лекарственные препараты с различным механизмом действия (холестерамин, рифампицин, урсофальк, гептрал и др.), фототерапия, плазмоферез и операция билиарного отведения. Используются также средства, воздействующие на рецепторный аппарат кожи, такие как ментоловое масло, ланолин, теплые ванны и т. д.

Осложнениями цирроза печени являются портальная гипертензия, гепаторенальный и гепатопульмональный синдромы, бактериальный перитонит и/или холангит, а также печеночная энцефалопатия. Лечение портальной гипертензии включает ограничение соли, использование мочегонных препаратов, восполнение уровня альбумина в крови, а в тяжелых случаях - парацентез. Расширенные вены пищевода и желудка являются показанием к назначению Н2 –блокаторов и, в ряде случаев осуществлению склеротерапии. Формирование гепаторенального и гепатопульмонального синдромов является абсолютным показанием к трансплантации печени. При бактериальных осложнениях осуществляется антибактериальная терапия. Появление признаков энцефалопатии служит основанием для назначения диеты с низким содержанием белка и применения препаратов лактулозы (Дюфалак и др.).

Таким образом, неонатальный холестаз является одним из ранних признаков широкого спектра болезней печени и желчных протоков, а также может иметь внепеченочное происхождение. Эффективность лечения многих наследственных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы зависит от сроков ее начала, и следовательно, определяет необходимость их ранней диагностики. Алгоритм дифференциальной диагностики предусматривает оптимальный перечень исследований, необходимый для установления диагноза в максимально короткие сроки.

Болезнь Байлера

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, №4, том 12, с.26-30
А. В. Дегтярева, М. И. Пыков, Ю. Г. Мухина, Л. И. Лукина, Н. Ф. Филатова

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является злокачественной опухолью с быстрым ростом и неблагоприятным прогнозом. Частота ее встречаемости значительно выше у детей с хроническими прогрессирующими болезнями печени, в том числе с болезнью Байлера. В статье представлено клиническое наблюдение - развитие ГЦК у ребенка с болезнью Байлера. Раннее выявление болезни Байлера позволило успешно провести больному родственную трансплантацию печени.
Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома, болезнь Байлера, диагностика.

Среди опухолей, поражающих человека, гепато-целлюлярная карцинома (ГЦК) по частоте стоит на 7-м месте. Ежегодно в мире от этой опухоли погибает более миллиона человек . Наиболее часто она встречается у жителей стран Африки и Азии. Однако в последние годы частота случаев ГЦК возрастает и в западных странах, что, вероятно, связано с распространенностью гепатитов В и С, являющихся наиболее частой причиной развития ГЦК.

У детей первичные злокачественные опухоли печени, в том числе и ГЦК, встречаются значительно реже, чем у взрослых. Они составляют около 0,5-2% от числа всех опухолей у детей .

Опыт A.G. Weinberg и M.J. Finegold, включавших 1237 детей с первичными опухолями печени, свидетельствует о следующем их распределении: 1-е место по частоте встречаемости занимает гепатобластома (43%), 2-е - ГЦК (23%), 3-е - рецидивирующие васкулярные опухоли (13%), затем саркомы 6%, мезенхимальные гамартомы (6%), аденомы (2%), фокальная нодулярная гиперплазия (2%) и другие опухоли (5%) . Представленные данные свидетельствуют о том, что примерно в 2/3 случаев первичные опухоли у детей являются злокачественными.

ГЦК является злокачественной опухолью с быстрым ростом и, как правило, c плохим прогнозом. Выживаемость больных ГЦК ниже 25% . Общая классификация включает 2 основных варианта ГЦК: локализованную и с метастазами. Наиболее часто отдаленные метастазы отмечаются в легких, реже - в костях и головном мозге.

Из факторов, предрасполагающих к развитию данной опухоли, у детей первостепенное значение занимают хронические болезни гепатобилиарной системы. Примерно у 30-40% больных, умерших от цирроза печени, при аутопсии выявляется ГЦК .

Группу высокого риска составляют дети с метаболическими нарушениями (тирозинемией, фруктоземией, дефицитом a-1-антитрипсина, наследственным гемохроматозом, гликогенозами и др.), прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом I (болезнь Байлера) и II типов, хроническими вирусными гепатитами В и С, первичным склерозирующим холангитом и другими болезнями . При биллиарном циррозе вероятность развития ГЦК значительно ниже, чем при других причинах ее развития .

У детей раннего возраста в числе заболеваний, предрасполагающих к развитию ГЦК, ведущее место занимает болезнь Байлера - хроническая прогрессирующая болезнь печени с аутосомно-рециссивным типом наследования. В ее основе лежит генетически детерминированный дефицит мембраносвязанного фермента - АТФазы Р-типа . Этот фермент играет ключевую роль в транспорте жирорастворимых соединений, в том числе желчных кислот (ЖК), через канальцевую мембрану гепатоцита.

Вследствие этого дефекта первичные ЖК накапливаются в клетках печени и оказывают на них повреждающее действие, являясь пусковыми факторами апоптоза. Существует также точка зрения о канцерогенном влиянии избыточного количества первичных ЖК.

Манифестация болезни в виде синдрома холестаза отмечается в первые месяцы жизни, чаще в период новорожденности. Диагностика болезни Байлера основана на выявлении диссоциации между низкой активностью гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) сыворотки крови, часто в сочетании с низким уровнем холестерина и повышением значения других клинических и лабораторных маркеров холестаза, со значительным повышением уровня ЖК в крови и отсутствием их в желчи, внутриклеточным скоплением желчи (<желчь Байлера>) при электронно-микроскопическом исследовании биоптата печени .

Цирроз печени у детей с болезнью Байлера формируется медленно - в течение 5 лет, а иногда и более. Однако в большинстве случаев больные умирают раньше. Наиболее частой причиной их смерти являются опухоли печени и желчевыводящих протоков. Среди них первое место занимает ГЦК.

Клиническая картина ГЦК полиморфна. Течение болезни может быть бессимптомным. Появление ее первых признаков часто соответствует поздним стадиям. С другой стороны, клинические проявления могут быть настолько яркими, а печеночная недостаточность столь выраженной, что клиническая картина напоминает таковую при абсцессе печени. Спектр проявлений варьирует между этими двумя крайними клиническими формами болезни.

У детей с хроническими болезнями печени, в том числе с болезнью Байлера, развитие ГЦК может сопровождаться нарастанием симптомов основного заболевания, а также увеличением размеров печени. Неспецифическим признаком ГЦК у детей с хроническими болезнями печени являются частые интеркуррентные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы. Это, по-видимому, связано с выработкой a-фетопротеина (a-ФП) и других белков, обладающих выраженным иммунодепрессивным эффектом.

Диагностика ГЦК на ранних стадиях развития в большинстве случаев затруднена. Наиболее простой метод диагностики - ультразвуковое исследование (УЗИ). Выявление эхонегативного образования с нечеткими контурами и неоднородными эхосигналами в печени считается основанием для предположения опухоли и дальнейшего детального обследования больного. Данное исследование позволяет обнаружить очаги поражения диаметром менее 2 см. Допплеровское УЗИ выявляет внутрисосудистое распространение опухоли.

Повышение уровня a-ФП отмечается более чем в 60% случаев . Этот метод имеет важное значение, так как даже невидимые при УЗИ ГЦК могут сопровождаться повышением уровня данного белка.

Однако этот показатель не является специфичным для ГЦК. Он может повышаться при других опухолях, а также при вирусных гепатитах и ряде хронических болезней. Кроме a-ФП, при ГЦК характерно повышение уровня a-1-антитрипсина, кислого a-гликопротеина, дес-g-карбоксипротромбина и активности сывороточной a-L-фукозидазы.

Гематологические изменения, характерные для ГЦК, включают увеличение числа лейкоцитов за счет нейтрофилов. Иногда наблюдается эозинофилия, возможно увеличение количества тромбоцитов. Как правило, нарушается функция свертывающей системы крови. Фибринолитическая активность снижается, что связано с выделением опухолью в сосудистое русло ингибитора фибринолиза.

При компьютерной томографии (КТ) ГЦК выглядит в виде очага пониженной плотности. У больных циррозом печени целесообразно проводить КТ с контрастированием. Йодолипол, введенный в печеночную артерию, быстро выводится из здоровой ткани - в течение 3 нед при фокальной модулярной гиперплазии и значительно дольше - при ГЦК. Введение контрастного вещества позволяет выявить даже мелкие опухолевые очаги диаметром до 2-3 мм.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет получить несколько более четкие изображения, чем при КТ. Внутривенное введение йодсодержащего (соль гадолиния) или магнийсодержащего контрастного вещества повышает эффективность выявления ГЦК.

Селективная ангиография с введением контрастного вещества в чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию позволяет выявить ГЦК, установить ее локализацию, резектабельность и контролировать эффективность лечения.

В большинстве случаев подтвердить диагноз можно на основании данных гистологического исследования биоптата печени. Однако во время этого исследования существует возможность распространения опухоли по ходу иглы .

Клетки опухоли обычно меньшего размера, чем нормальные гепатоциты. Они имеют полигональную форму и зернистую цитоплазму. Имеют неокрашивающуюся, часто пенистую цитоплазму. Иногда обнаруживаются атипичные гигантские клетки. В центре опухоли часто отмечаются очаги некроза. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме выявляется гиалин.

Единственный радикальный метод лечения ГЦК - хирургический, заключающийся в резекции опухоли или трансплантации печени. У детей с хроническими прогрессирующими заболеваниями методом выбора служит трансплантация печени. По данным Kaplan-Meier, выживаемость больных с I и II стадиями ГЦК в течение 1 и 5 лет после трансплантации печени составила 91,3 и 72,4% соответственно; у больных с III степенью - 82,4 и 74,1% соответственно (р=0,87) .

В качестве иллюстрации приводим историю болезни ребенка Ш.

Ребенок родился от 30-летней женщины с неотягощенным соматическим анамнезом, от 2-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания в I триместре, легким ОРЗ во II триместре; 1-я беременность в 1995 г. закончилась срочными родами (масса при рождении - 2750 г). Однако в возрасте 27 сут жизни ребенок умер. При патологоанатомическом исследовании установлен диагноз гепатита неясной этиологии с формирующимся циррозом печени.

Вторые роды самостоятельные, на 37-38-й неделе беременности. Масса ребенка при рождении - 3000 г, длина - 49 см, состояние - удовлетворительное. В возрасте 4 дней жизни отмечалось нарастание уровня билирубина до 250 мкмоль/л, которое было расценено проявлением конъюгационной желтухи.

Проводилась фототерапия, на фоне которой уровень билирубина снизился, желтуха уменьшилась. Другое лечение в неонатальный период не назначалось.

В возрасте 21 дня отмечены плохая прибавка массы тела, нарастание иктеричности кожного покрова, умеренное увеличение печени до 2,5-3 см ниже реберной дуги по срединно-ключичной линии. Моча приобрела желтый цвет, фекалии периодически обесцвечивались. Патологических изменений в других органах не выявлено. Основные биохимические показатели представлены в таблице.
Результаты биохимических анализов крови больного
Показатель Возраст, мес
0,3* 3 4 5 9 12 19 28** 32*** 46****
Общий белок (57-73) 49 74 65 68 70 64 71 80 73 62
Альбумин (36-49) 38 43 43 44 45 44 51 48 48 44
АлАТ (до 40) 42 3520 1200 220 80 76 91 203 264 32
АсАТ (до 40) 55 2340 1270 190 65 156 153 181 266 14
ЩФ (до 644) 755 786 706 920 720 715 736 542 614 405
Билирубин:
общий (3,4-20,7)
прямой (0,83-3,4)
непрямой (2,56-17,3)
167
42
125
235
150
85
124,8
62,8
62
90
65
25
22
4
18
16,5
3,5
13
19
4
15
99,7
72
27,7
180
120
60
5,0
0
5,0
b-Липопротеиды (1,4-4,5) 3,3 6,9 6,6 - 4,5 4,9 4,7 10 8,6 2,4
Триглицериды (0,39-0,93) - 2,29 1,98 - 1,0 2,1 1,4 2,5 2,5 0,5
Холестерин (1,8-4,9) 3,8 6 5,1 4,5 2,8 3,9 4,1 6 5 3,6
ГГТП (до 50) 281 47 73 30 20 19 17 23 25 14

* 21-й день жизни
** 2 года 4 мес.
*** 2 года 8 мес.
**** 3 года 10 мес (6 мес после трансплантации печени)
1 Норма ГГТП до 1 мес жизни - до 177.

В первом анализе крови отмечалось повышение уровня прямой фракции билирубина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ). Значения уровня холестерина и активности ГГТП были низкими.

При последующих анализах нарастало содержание прямой фракции билирубина, b-липопротеидов, триглицеридов, активности ЩФ и аминотрансфераз (значительное). Максимальные значения этих показателей выявлены на 3-м месяце жизни, что совпадало с нарастанием размеров печени до 5,5-6 см ниже реберной дуги. В этом возрасте появился также кожный зуд, который в дальнейшем постепенно усиливался.

Самочувствие ребенка оставалось удовлетворительным. Он активно сосал, не срыгивал. Активность ГГТП была в пределах нормы во всех анализах. Уровень холестерина был низким при большинстве исследований. Значительно повысилось содержание ЖК в сыворотке крови.

При УЗИ выявлялись неспецифические изменения в виде увеличения размеров печени, повышения эхогенности паренхимы. Желчный пузырь имел нормальные размеры и форму.

Дополнительно ребенку проводили трехкратное исследование на маркеры всех вирусных гепатитов, определение аминокислотного спектра сыворотки крови и мочи, уровней галактозы, a-1-антитрипсина крови, антинуклеарных и антимитохондриальных антител. Результаты этих исследований были отрицательными.

При пункционной биопсии печени выявлены признаки преимущественно внутриклеточного холестаза с наличием крупных гранул желчи в гепатоцитах.

Учитывая выявленную диссоциацию между уровнем активности ГГТП и другими показателями холестаза, в том числе ЖК крови, и характерные гистологические изменения, выявленные при биопсии печени, поставлен диагноз болезни Байлера (прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза I типа).

К возрасту 5-6 мес желтуха постепенно исчезала, нормализовался уровень билирубина, уменьшились размеры печени до +3 см, снизились показатели холестаза и активности ферментов цитолиза. Ведущее место в клинической картине заняли кожный зуд и отставание в физическом развитии.

Дальнейшее динамическое наблюдение (1-2 раза в месяц) ребенка в течение 3 лет жизни свидетельствовало о волнообразном течении болезни с постепенным прогрессированием. Периоды обострения характеризовались нарастанием клинических и лабораторных признаков холестаза и биохимического синдрома холестаза. Белково-синтетическая функция печени не нарушалась.

Снижение протромбинового индекса было связано с нарушением всасывания витамина К. При дополнительном введении препарата витамина К (викасол) он быстро нормализовывался.

Очередное обострение болезни наступило в возрасте 2 лет и 4 мес на фоне острого пиелонефрита. Состояние ребенка ухудшилось. Появилась желтуха, резко увеличились размеры печени до »5-5,5 см, усилился кожный зуд. Фекалии обесцветились, моча стала темной.

На фоне лечения спустя 3 нед клинико-лабораторные признаки пиелонефрита купировались, желтуха несколько уменьшилась, моча посветлела, однако сохранялось увеличение печени.

При УЗИ дополнительных образований не выявлено. Спустя 5 мес ребенку проведено повторное УЗИ, при котором обнаружено опухолевидное образование размерами 30-40 мм в IV сегменте печени.

Допплеровское исследование свидетельствовало о васкуляризации этого образования. Выявлено повышение уровня a-ФП в 16 000 раз. КТ подтвердила наличие опухоли. Пункционную биопсию печени больному не проводили, так как планировалась трансплантация печени.

В возрасте 3 лет и 4 мес в клинике Saint-Luc (Брюссель, Бельгия) ребенку проведена родственная трансплантация печени: пересажена левая доля печени отца. Гистологическое исследование, проведенное после удаления печени, подтвердило наличие ГЦК и болезни Байлера (прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза I типа). В печеночных лимфоузлах патологических изменений не выявлено.

Послеоперационный период протекал гладко с быстрой нормализацией активности ферментов цитолиза. a-ФП, уровень которого был до трансплантации 117 000 ед., спустя 2,5 нед после трансплантации снизился до 510 ед., а через 2 мес нормализовался (3,5 ед.).

Через 3 мес после трансплантации ребенок возвратился домой. В дальнейшем он наблюдался в отделении катамнеза консультативно-диагностического центра ДКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова согласно протоколу, разработанному клиникой Saint-Luc.

К моменту написания статьи (май 2002 г.) катамнез ребенка составил 1,5 года после трансплантации печени. Данные клинического, лабораторного и гистологического исследований свидетельствовали о нормальной структуре и функции гепатобилиарной системы.

Таким образом, ГЦК является злокачественной опухолью с неблагоприятным прогнозом. Частота ее встречаемости значительно выше у детей с хроническими прогрессирующими болезнями печени. Это обстоятельство диктует необходимость трансплантации печени таким больным, не ожидая развития у них цирроза печени.

На этапе ожидания пересадки печени динамическое наблюдение больных должно включать УЗИ и определение уровня a-фетопротеина не реже одного раза в 6 мес. Применение этих методов позволяет выявить данную опухоль на ранних стадиях ее развития, что значительно улучшает прогноз после трансплантации печени.

А.В. Дегтярева (Детская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова)

М.И. Пыков (кафедра лучевой диагностики детского возраста Российской медицинской академии последипломного образования)

Ю.Г. Мухина (кафедра детских болезней № 2 Российского государственного медицинского университета, Москва)

Л.И. Лукина (Детская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова)

Создан 20 мая 2009

Особая форма внутрипеченочного холестаза впервые описана в 1965 г. Clayton. Она характеризуется нарушением секреции билирубина, желчных кислот и бромсульфалеина и проявляется постепенным развитием семейного цирроза печени , ведущего к летальному исходу. В литературе имеются описания под разными названиями: болезнь Байлера, фатальный семейный внутрипеченочный холестаз, семейный внутрипеченочный холестаз, тяжелый семейный внутрипеченочный холестаз, фатальный внутрипеченочный холестаз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, прогрессирующий семейный холестатический цирроз с нарушением метаболизма желчных кислот, внутрипеченочный семейный холестаз с задержкой умственного развития и роста. К двум десяткам наблюдений, имеющихся в литературе, если строго следовать первичному определению Clayton могут быть добавлены 11 наших наблюдений, 6 других случаев, по-видимому, также можно отнести к этой нозологии, несмотря на отсутствие семейного характера.

Симптомы болезни Байлера . Клинические проявления холестаза приблизительно в половине случаев начинаются в первые 3 месяца жизни, остальные случаи - в течение 1-го года жизни. Холестаз обычно неполный. Желтуха различной интенсивности, часто умеренная, сопровождается потемнением мочи и частично ахоличными испражнениями. Кожный зуд всегда ранний и очень тяжелый. Он доминирует в клинической картине по своей интенсивности и влиянию на общее состояние, нарушая сон. Зуд непостоянно изменяется при назначении холестирамина, в противоположность тому, что наблюдается при холестазах, связанных с анатомическим поражением желчных путей. Фенобарбитал часто оказывает лучшее седативное действие на зуд. Увеличение печени, плотной или твердой консистенции, развивается постоянно и быстро.

Появление спленомегалии свидетельствует о портальных проявлениях внутрипеченочной фиброгенной болезни. Как правило, нарушений роста или других висцеральных аномалий нет. У одного нашего ребенка был тяжелый рахит, легко устраненный большими дозами витамина D. Однако имеется несколько сообщений о тяжелом рахите, мало чувствительном к витамину D. В одном случае выраженного рахита , плохо поддававшегося лечению витамином D2, мы использовали гидроксилированное производное витамина D. В связи с дефицитом витамина К могут появиться тяжелые геморрагические проявления.

Лабораторные данные . Уровень билирубина конъюгированного типа умеренно повышен. Проба с экскрецией бромсульфалеина патологическая, однако, как правило, содержание общего холестерина и общих липидов близко к норме, даже если холестаз продолжается уже в течение нескольких месяцев. Такая диссоциация между задержкой холестерина и липидов и содержанием билирубина очень характерна для данного заболевания. Как и Williams, мы наблюдали одного больного с ретенцией липидов и кожными ксантомами, а Linarelli в одном случае отметил умеренную задержку холестерина. По ретроспективным данным у некоторых из наших больных с отсутствием задержки холестерина и липидов в первые годы заболевания в последующем вторично развивалась гиперхолестеринемия. Однако даже тогда умеренный характер этой задержки холестерина и липидов находился в резком контрасте с тем, что наблюдается обычно при холестазах анатомического типа. Постоянно отмечается увеличение активности щелочной фосфатазы, содержание общих желчных кислот всегда резко повышено.
В соответствии с правилом у всех больных, наблюдавшихся другими авторами и нами, длительность холестаза служила показанием для проведения лапаротомии в целях проверки проходимости внепеченочных желчных путей. В каждом случае при хирургическом обследовании определялось увеличение печени, зеленого цвета, с гладкой или уже узловатой поверхностью.

Гистологические данные . Гистологические изменения неспецифичные: очень рано развивается распространенный портальный фиброз с умеренной воспалительной инфильтрацией мононуклеарами. Иногда портальный фиброз сочетается с выраженным внутридольковым фиброзом, почти достигающим и расслаивающим центролобулярные зоны. В местах портального фиброза, как правило, имеется неодуктулярная пролиферация, что затрудняет оценку целостности дуктул. При повторных гистологических исследованиях констатируется постепенное развитие портального и внутридолькового фиброза, отражающие прогрессирующий характер заболевания.

Течение заболевания характеризуется обострениями холестаза с периодическими, более или менее полными, ремиссиями. Каждое обострение часто провоцируется интеркуррентной инфекцией, особенно носоглоточной. Поэтому с целью предупреждения обострений холестаза мы предложили проводить аденоидэктомию и тонзиллэктомию . Обострения проявляются прежде всего возобновлением кожного зуда, который часто является первым и долго остается единственным признаком холестаза. Другие клинические признаки появляются спустя несколько недель. Продолжительно с т ь обострений может быть от нескольких недель до 12 месяцев. В действительности ремиссии никогда не бывают полными, гепатомегалия остается всегда. Постепенно ремиссии становятся все менее выраженными, печень становится твердой, неровной, узловатой, соответствуя билиарному циррозу. Летальный исход развивается в связи с желудочно-кишечным кровотечением вследствие декомпенсированной портальной гипертензии или прогрессирующей печеночной недостаточности в различном возрасте между 2 и 15 годами. Описана также большая продолжительность жизни (20-25 лет).

В некоторых наших наблюдениях имелись сопутствующие билиарная мегаспланхинимия, холелитиаз, кальцификация поджелудочной железы или макроскопическая картина хронического панкреатита, обнаруживаемая при лапаротомии. Обычно, однако, камни желчного пузыря или поджелудочной железы протекают бессимптомно.

Семейный характер заболевания легко установить, если имеется поражение нескольких детей одной и той же семьи или кровное родство у родителей, что характерно для аутосомно-рецессивной передачи. Существует также возможность спорадических форм, что при наличии всех других проявлений не должно отвергать диагноз болезни Байлера.

Лечение . Лечение болезни Байлера очень ограничено. Холестирамин более или менее эффективно воздействует на зуд, но не препятствует прогрессирующему циррогенному процессу. Фенобарбитал может оказывать чисто симптоматическое действие: он уменьшает зуд и уровень гипербилирубинемии, но не влияет ни на продолжительность обострений, ни на отдаленное течение заболевания. Пока еще трудно установить реальную пользу для больных от этих мероприятий. Отметим только, что в случае, описанном Williams, наружный желчный дренаж также был эффективным, тогда как в случае Gray и Saunders и случае Clayton эффект был спорным.

Идентификация изолированных случаев при отсутствии семейного анамнеза, до получения биохимических признаков болезни остается трудной. Некоторые авторы обнаружили в сыворотке анормальную липохолевую кислоту, фиброгенные свойства которой были установлены. Однако эти наблюдения не были подтверждены, и пока никаких анормальных желчных солей в сыворотке у детей указанной группы не было обнаружено. Однако гипотеза об аномалии метаболизма солей желчных кислот является наиболее правдоподобной; требуется проведение дальнейших работ для биохимического или энзиматического определения этой болезни.

Женский журнал www.