СКВ, эритема на щеках ("бабочка")

Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани и сосудов, характеризующееся образованием множества антител к собственным клеткам и их компонентам и развитием иммунокомплексного воспаления с повреждением многих органов и систем.

Этиология СКВ

Предполагается этиологическая роль следующих факторов:

Хроническая вирусная инфекция (РНК-содержащие и медленные ретровирусы). Доказательством является обнаружение в крови больных системной красной волчанкой множества антител к этим вирусам и обнаружение с помощью электронной микроскопии включений вируса в эндотелии, лимфоцитах, в биоптатах почек и кожи.

Генетический фактор . Установлено увеличение частоты системной красной волчанки в семьях больных этим заболеванием. При системной красной волчанке чаще, чем в популяции, встречаются HLA A 1 , B 8 , DR 2 , DR 3 . Предполагается, что риск заболевания системной красной волчанки обусловлен четырьмя независимыми сегрегирующими генами.

Патогенез СКВ

Относится к аутоиммунным болезням. В условиях дефицита Т-супрессорноЙ функции лимфоцитов отмечается продукция большого количества аутоантител: антинуклеарных, к ДНК, микросомам, лизосомам, митохондриям, форменным элементам крови и др. Наибольшее патогенетическое значение имеют антитела к нативной ДНК (нДНК), которые соединяются с нДНК, образуют иммунные комплексы и активируют комплемент. Они откладываются на базальных мембранах различных внутренних органов и кожи, вызывают их воспаление и повреждение. Одновременно повышается лизосомальная проницаемость, выделяются медиаторы воспаления, активируется кининовая система.

Провоцирующие факторы : непереносимость лекарств, вакцин, сывороток, фотосенсибилизация, ультразвуковое облучение, беременность, роды, аборты.

Клиническая картина СКВ

Заболевают преимущественно женщины, чаще всего в возрасте 14-40 лет. Начальные проявления: слабость, похудание, повышение температуры тела.

Поражение кожи и слизистых оболочек

Наиболее частый синдром системной красной волчанки. Только у 10-15% больных отсутствуют кожные изменения. Dubois (1976) указывает, что существуют 28 вариантов кожных изменений при этом заболевании. Наиболее характерными являются следующие:

изолированные или сливающиеся эритематозные пятна различной формы и величины, отечные, отграниченные от здоровой кожи. Чаще всего наблюдаются на лице, шее, груди, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов. Особенно характерной диагностически высокозначимой является «бабочка» (расположение эритематозных пятен на носу и щеках). Нередко эритематозные пятна бывают чрезвычайно яркими, красными (как после солнечного ожога), отечными;

при хроническом течении системной красной волчанки эритематозные очаги характеризуются инфильтрацией, гиперкератозом, шелушением и рубцовой атрофией кожи;

люпус-хейлит — выраженное покраснение губ с сероватыми чешуйками, корочками, эрозиями, с последующим развитием очагов атрофии на красной кайме губ;

капилляриты — в области подушечек пальцев, на ладонях, подошвах имеются красные отечные пятна с телеангиэктазиями, атрофией кожи;

энантема слизистой оболочки полости рта — участки эритемы с геморрагиями и эрозиями;

буллезные, узловатые уртикарные, геморрагические высыпания, сетчатое ливедо с изъязвлениями кожи;

трофические нарушения — сухость кожи, выпадение волос, ломкость, хрупкость ногтей;

на слизистой оболочке полости рта и носа — эрозивные, язвенные очаги, белесоватые бляшки, эритематозные пятна, возможна перфорация перегородки носа;

при подострой кожной красной волчанке имеются кольцевидные высыпания с телеангиэктазиями , депигментацией в центре. Они располагаются на лице, шее, груди, конечностях. Подобные изменения кожи часто наблюдаются у больных с HLA DR 3 и В 8

Поражение костно-суставной системы

Поражение костно-суставной системы проявляется следующими признаками:

боли в одном или нескольких суставах интенсивные и длительные;

симметричный полиартрит с вовлечением проксимальных межфаланговых суставов кистей, пятно-фаланговых, запястно-пястных, коленных суставов;

выраженная утренняя скованность пораженных суставов;

развитие сгибательных контрактур пальцев рук вследствие тендинитов, тендовагинитов;

формирование ревматоидноподобной кисти за счет изменений в периартикулярных тканях; эрозии суставных поверхностей нехарактерны (могут быть лишь у 5% больных);

возможно развитие асептических некрозов головки бедренной кости, плечевой и других костей.

Могут возникать большие трудности при дифференциальной диагностике суставного синдрома при системной красной волчанке и поражений суставов при ревматоидном артрите.

Поражение мышц проявляется миалгиями, выраженной мышечной слабостью, иногда развивается полимиозит, подобный дерматомиозиту.

Поражение легких

Поражение легких проявляется следующими признаками:

сухой или выпотной плеврит с болями в груди и выраженной одышкой при накоплении большого количества жидкости; как правило, наблюдается двусторонний плеврит;

волчаночный пневмонит (легочный васкулит) характеризуется одышкой, сухим кашлем, иногда кровохарканьем; при рентгенологическом исследовании легких выявляются дисковидные ателектазы в нижних отделах, иногда видны инфильтративные тени. При хроническом течении люпус-пневмонита наблюдается поражение интерстициальной ткани легких с усилением легочного рисунка;

синдром легочной гипертензии ;

возможна тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА ).

Поражение сердечно-сосудистой системы

Возможно развитие панкардита , но чаще всего наблюдается перикардит , обычно сухой, но иногда развивается тяжелый экссудативный перикардит. При высокой степени активности наблюдается диффузный миокардит , осложняющийся недостаточностью кровообращения.

Поражение эндокарда (эндокардит Либмана-Сакса) наблюдается при панкардите и приводит к поражению клапанного аппарата сердца. Чаще формируется митральная недостаточность, реже — недостаточность клапана аорты. Пороки сердца дают при аускультации соответствующие шумы (систолический шум в области верхушки сердца при митральной недостаточности, диастолический шум над аортой при недостаточности клапана аорты). Бородавчатые наложения на клапанах могут определяться при эхокардиоскопии.

Поражаются сосуды, преимущественно артерии среднего и мелкого калибра. Имеются сообщения о вовлечении в патологический процесс подключичной артерии, коронарных артерий, что может привести к развитию инфаркта миокарда. Достаточно часто наблюдаются тромбофлебиты поверхностных вен плеча, передней поверхности грудной клетки.

Поражение желудочно-кишечного тракта и печени

Больных беспокоят тошнота, рвота, отсутствие аппетита. Поражение пищевода проявляется его дилатацией, эрозивными изменениями слизистой оболочки. Нередко обнаруживаются изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Поражение сосудов брыжейки приводит к сильным болям в животе, преимущественно вокруг пупка (абдоминальный криз), ригидности мышц брюшного пресса.

Поражение печени проявляется клиникой волчаночного гепатита (увеличение печени, желтуха различной выраженности, повышение содержания в крови аминотрансфераз).

Поражение почек (люпус-нефрит)

Согласно классификации ВОЗ, различают следующие морфологические варианты люпус-нефрита:

I — отсутствие изменений в биоптате;

II — мезангиальный нефрит;

III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит;

IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит;

V — мембранозный гломерулонефрит;

VI — склерозирующий гломерулонефрит.

Волчаночный нефрит проявляется следующими клиническими формами (М. М. Иванова, 1994):

быстро прогрессирующий волчаночный нефрит (тяжелый нефротический синдром, злокачественная артериальная гипертензия, быстрое развитие почечной недостаточности);

нефротическая форма гломерулонефрита (в отличие от неволчаночного нефрита, протеинурия менее выражена, чаще наблюдаются артериальная гипертензия и гематурия, менее выражена гиперхолестеринемия);

активный волчаночный нефрит с выраженным мочевым синдромом (протеинурия больше 0.5 г/сут, микрогематурия, лейкоцитурия);

нефрит с минимальным мочевым синдромом — протеинурия меньше 0.5 г/сут, микрогематурия — единичные эритроциты в поле зрения, небольшая лейкоцитурия, артериальное давление нормальное.

М. М. Иванова (1994) приводит следующие критерии активности люпус-нефрита:

Клинико-лабораторные критерии

Протеинурия 1 г/сут; эритроцитурия 10,000 в 1 мкл мочи; цилиндры гиалиновые и зернистые > 250 в 1 мкл мочи; повышение уровня креатинина в сыворотке крови; снижение клубочковой фильтрации.

Иммунологические критерии с иммуноморфологией

Низкий уровень СН 50 в сочетании с высокими титрами антител к ДНК, резкое снижение содержания компонентов комплемента С 3 , С 4 ; высокий уровень ЦИК; депозиты IgG и С 3 на базальной мембране клубочков; депозиты IgG и С 3 в дермоэпидермальном соединении.

Морфологические критерии активности нефрита

Фибриноидные изменения петель; фибриноидный некроз; гематоксилиновые тельца; полулуния; гиалиновые тромбы; интракапиллярная клеточная пролиферация; интерстициальная инфильтрация плазмоклеточная, лимфоцитарная; тромбоцитарные тромбы; артерииты, артериолиты.

Поражение нервной системы

Поражение нервной системы наблюдается почти у всех больных и обусловлено васкулитами, тромбозами, инфарктами и геморрагиями в различных отделах головного мозга. В последние годы большая роль в поражении нервной системы отводится антинейрональным антителам, которые поражают мембраны нейронов.

Поражение нервной системы может иметь следующие клинические проявления: головные боли, психические расстройства, судорожный синдром (по типу височной эпилепсии), нарушение функции черепно-мозговых нервов, мононейропатии, полинейропатии, нарушение мозгового кровообращения (вследствие тромбозов, геморрагии). Редко наблюдается миелит.

Клинические варианты течения СКВ

В. А. Насонова (1972) выделяет варианты течения системной красной волчанки (острое, подострое, хроническое) по началу заболевания и дальнейшему прогрессированию.

При остром течении начало болезни внезапное, температура тела высокая, характерны острый полиартрит с резкой болью в суставах, выраженные кожные изменения, тяжелые полисерозиты, поражение почек, нервной системы, трофические нарушения, похудание, резкое увеличение СОЭ, панцитопения, большое количество LE-клеток в крови, высокие титры АНФ. Длительность заболевания 1-2 года.

Подострое течение характеризуется постепенным развитием, суставным синдромом, нормальной или субфебрильной температурой тела, кожными изменениями. Активность процесса в течение значительного времени минимальная, ремиссии продолжительны (до полугода). Однако постепенно процесс генерализуется, развивается множественное поражение органов и систем.

Хроническое течение проявляется моно- или малосиндромностью в течение многих лет. Общее состояние долго остается удовлетворительным. На ранних этапах наблюдаются кожные изменения, суставный синдром. Процесс медленно прогрессирует, и в дальнейшем поражаются многие органы и системы.

Диагностика СКВ

Диагностические критерии системной красной волчанки по В. А. Насоновой (1972).

Большие диагностические критерии

«Бабочка» на лице;

люпус-артрит;

люпус-пневмонит;

LE-клетки в крови (в норме — отсутствуют; до 5 на 1000 лейкоцитов — единичные, 5-10 на 1000 лейкоцитов — умеренное количество, больше 10 — большое количество);

АНФ в большом титре;

аутоиммунный синдром Верльгофа;

Кумбс-положительная гемолитическая анемия;

люпус-нефрит;

гематоксилиновые тельца в биопсийном материале: набухшие ядра погибших клеток с лизированным хроматином;

характерная патоморфология в удаленной селезенке («луковичный склероз» — слоистое кольцевидное разрастание коллагеновых волокон в виде муфты вокруг склерозированных артерий и артериол) или при биопсиях кожи (васкулиты, иммунофлюоресцентное свечение иммуноглобулинов на базальной мембране в области дермоэпидермального стыка), (фибриноид капилляров клубочков, гиалиновые тромбы, феномен «проволочных петель» — утолщенные, пропитанные плазменными белками базальные мембраны гломерулярных капилляров), синовии, лимфатического узла.

Малые диагностические критерии

Лихорадка более 37.5 ºС в течение нескольких дней;

немотивированная потеря массы (на 5 кг и более за короткое время) и нарушение трофики;

капилляриты на пальцах;

неспецифический кожный синдром (многоформная эритема, крапивница);

полисерозиты — плеврит, перикардит;

лимфаденопатия;

гепатоспленомегалия;

миокардит;

поражение ЦНС;

полиневрит;

полимиозиты, полимиалгии;

полиартралгии;

синдром Рейно;

увеличение СОЭ (свыше 20 мм/ч);

лейкопения (меньше 4 × 10 9 /л);

анемия (гемоглобин меньше 100 г/л);

тромбоцитопения (меньше 100 × 10 9 /л;

гипергаммаглобулинемия (более 22%);

АНФ в низком титре;

свободные LE-тельца;

стойко положительная реакция Вассермана;

измененная тромбоэластограмма.

Диагноз системной красной волчанки достоверен при сочетании трех больших признаков, причем один обязательный — наличие «бабочки», LE-клеток в большом количестве или АНФ в высоком титре, гематоксилиновых телец. При наличии только малых признаков или при сочетании малых признаков с люпус-артритом диагноз системной красной волчанки считается вероятным.

Следует учитывать также диагностические критерии АРА. Наличие 4-х признаков из 11 делает диагноз системной красной волчанки достоверным.

Лабораторные данные

Общий анализ крови: почти у всех больных значительное повышение СОЭ, более чем у половины — лейкопения со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов и юных в сочетании с лимфопенией, довольно часто — гипохромная анемия, в редких случаях развивается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, может иметь место тромбоцитопения. Патогномонично определение большого количества LE-клеток. LE-клетки — это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых почти целиком заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, собственное ядро при этом оттеснено к периферии (диагностически значимо обнаружение не менее 5 LE-клеток на 1000 лейкоцитов). LE-клетки образуются при наличии антител, реагирующих с комплексом ДНК-гистон и комплемента.

Единичные волчаночные клетки встречаются и при других заболеваниях. Могут определяться также свободно лежащие разрушенные ядра лейкоцитов (гематоксилиновые, волчаночные тельца), иногда окруженные лейкоцитами — феномен розетки!

Диагностические критерии системной красной волчанки, ACR (1982), обновленные ACR (1997)

Примечание: дискоидные очаги волчанки — кожная (не генерализованная) форма волчанки, проявляющаяся отдельными очагами поражениями кожи на открытых участках тела — лице, шеи, ушных раковинах, губах. Для дискоидкой красной волчанки характерны три кардинальных признака: эритема, гиперкератоз (шелушение кожи), атрофия.

Общий анализ мочи

Биохимический анализ крови : гиперпротеинемия и диспротеинемия, главным образом за счет гипергаммаглобулинемии. В у-глобулиновой фракции находится волчаночный фактор, ответственный за образование LE-клеток, и другие антикуклеарные факторы. Выражены биохимические признаки воспаления: повышено содержание сиаловых кислот, фибрин, серомукоида, гаптоглобина появляется С-реактивный протеин.

Иммунологические исследования крови : криопреципитины, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (АНФ). Антитела к ДНК определяются реакцией пассивной гемагглютинации, в которой бараньи эритроциты нагружены ДНК, а также методом радиоиммунного связывания меченной по йоду нДНК и иммунофлюоресценции. У 30-40% больных определяются антитела к антигену Смита (разновидность антинуклеарных антител). АНФ является IgG, направленным против ядер клеток больного, определяется иммунофлюоресцентным методом. В качестве антигенного материала берут срезы крысиной печени, богатой ядрами, на которые наслаивают сыворотку больного и меченые флюоресцином антиглобулины. Для СКВ наиболее характерно периферическое, краевое свечение, обусловленное наличием антител к ДНК, и высокий титр этой реакции, более 1:1000. Целесообразно исследование комплемента СН 50 и его компонентов, снижение которых коррелирует с активностью люпус-нефрита. Нередко имеет место снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, в том числе Т-супрессоров, и гиперфункционирование В-лимфоцитов, гипер- и дисиммуноглобулинемия (увеличение содержания в крови IgG, IgM). С помощью специальных методов выявляют антитела к лейкоцитам (гранулоцитам, В-клеткам, Т-клеткам), тромбоцитам.

Диагностика системной красной волчанки (СКВ)

Лабораторные данные

Скрининговым диагностическим тестом на СКВ является реакция флуоресценции, выявляющая антинуклеарные антитела; частота обнаружения этих антител (обычно в высоких титрах) при СКВ превышает 98%. Положительная реакция на такие антитела должна служить поводом для проведения более специфичного теста - исследования антител к ДНК (их определяют в реакции Фарра или с помощью несколько менее чувствительного метода с использованием критидий). Высокие титры антител к ДНК бывают почти исключительно при СКВ.

При заболеваниях соединительной ткани диагностическое значение имеют и различные другие антинуклеарные, а также антицитоплазматические антитела (например, Ro, La, Sm, RNP, Jo-1). Так как Ro - преимущественно цитоплазматический антиген, антитела к нему иногда обнаруживаются у больных СКВ при отсутствии антинуклеарных антител.

У 5-10% больных СКВ могут отмечаться ложноположительные реакции на сифилис. Эти больные имеют так называемый волчаночный антикоагулянт, выявляемый по удлинению частичного тромбопластинового времени. Оба этих лабораторных показателя отражают наличие антифосфолипидных антител, таких как антитела к кардиолипину. Присутствие этих антител сопряжено с предрасположенностью к тромбозам, спонтанным абортам и тромбоцитопении.

В активной фазе болезни обычно снижается уровень комплемента в сыворотке крови, часто он особенно низок (хотя это не обязательно) у больных с активным нефритом. Важно отметить, что и уровень С-реактивного белка при СКВ на удивление низок, даже при одновременном значительном повышении СОЭ (более 100мм/ч). Во время активной фазы болезни СОЭ возрастает почти всегда. При этом, как правило, отмечается снижение лейкоцитов в крови, в особенности лимфоцитов. Иногда развивается гемолитическая анемия.

Поражение почек может присоединиться в любом периоде болезни, даже тогда, когда других проявлений СКВ нет. Биопсия почек для диагностики обычно не нужна, но она может быть полезна для оценки течения патологического процесса и выбора лекарственной терапии. На ранней стадии поражения почек (подтвержденного биопсией) повторные анализы мочи могут не выявлять никакой патологии; и все же при наблюдении за больным в период клинической ремиссии их следует производить регулярно с интервалами 4-6 мес. Эритроцитарные и зернистые цилиндры указывают на активный нефрит.

Диагноз

Диагноз СКВ очевиден в тех случаях, когда у больного (особенно у женщины в молодом возрасте) развивается лихорадка в сочетании с эритематозной кожной сыпью, полиартритом, признаками поражения почек, интермиттирующими плевральными болями, лейкопенией и гиперглобулинемией, причем выявляются антитела к ДНК. На ранних стадиях бывает трудно отличить СКВ от других болезней соединительной ткани, например от ревматоидного артрита, если у больного преобладает поражение суставов. Для постановки правильного диагноза может потребоваться тщательное обследование и длительное наблюдение. Следует учесть, что начальными проявлениями СКВ могут быть мигрень, эпилепсия или психозы.

Больных с дискоидными изменениями кожи нужно обследовать с целью отличить дискоидную волчанку от СКВ. Некоторые лекарственные препараты (например, гидралазин, прокаинамид и Р-блокаторы) могут вызывать появление антинуклеарных антител, а иногда и развитие волчаночноподобного синдрома. Если эти препараты быстро отменить, возникшие проявления исчезают.

Американский колледж ревматологии (прежнее название - Американская ревматологическая ассоциация) предложил классификационные (но не диагностические) критерии для СКВ. Признается достаточным наличие любых четырех критериев из следующего перечня:

1. сыпь в области скуловых дуг;
2. дискоидная сыпь;
3. повышенная светочувствительность кожи;
4. язвы в полости рта;
5. артрит;
6. серозит;
7. поражение почек;
8. лейкопения (
9. неврологические расстройства;
10. наличие LE-клеток или антител к ДНК, или антител к Sm-антигену, или ложноположительной реакции на сифилис;
11. повышенный титр антинуклеарных антител.

При смешанном соединительнотканном заболевании наряду с клиническими признаками СКВ имеются также симптомы прогрессирующего системного склероза и полимиозита (или дерматомиозита).

Ред. Н. Алипов

"Диагностика системной красной волчанки (СКВ)" - статья из раздела

Антитела к нуклеопротеидам можно определить с помощью иммунологических реакций.

1. Тест на выявление LE-клеток. В 1948 г. Hargraves и соавт. в мазках костного мозга и периферической крови больных СКВ обнаружили при инкубации, 37°С, лейкоциты с особыми включениями, которые были названы LE-клетками. Haserick и соавт. показали, что аналогичные клетки появляются и в тех случаях, когда лейкоциты здоровых лиц инкубируют с сывороткой или плазмой больных СКВ. Тест на LE-клетки оказывается положительным в 75% случаев. Особенно часто их определяют в остром периоде. LE-клетки не специфичны для СКВ, но чем чаще воспроизводится положительный тест при повторных исследованиях, тем выше вероятность данного диагноза.

В незначительном проценте случаев этот феномен обнаруживают и при других заболеваниях, сопровождаемых выработкой АНФ. Последние относятся к антителам класса IgG. Согласно мнению большинства авторов, ответственным антигеном служат структуры нуклеопротеидов, другие исследователи придают особое значение антителам к ДНК.

В феномене LE различают две фазы:

А) иммунологическая. Повреждение клетки с деформацией (набуханием) ядра и утратой хроматина, базофилия, что служит предпосылкой для проявления активности антител. Далее следует фиксация антител на ядре, что маскируется благодаря отрицательному заряду нуклеиновых кислот;

Б) неспецифическая. Материал ядра в виде серовато-дымчатой массы фагоцитируется клетками, которые становятся типичными для красной волчанки. Определенное значение как при воздействии антител, так и при фагоцитозе имеет комплемент. LE-феномен является следствием как реакции антител, так и фагоцитоза опсонизированного материала клеточных ядер. Фагоциты - это в первую очередь полиморфно-ядерные нейтрофильные, а реже эозинофильные и базофильные гранулоциты. Так называемые свободные частицы имеют разнообразную форму. Они могут быть гомогенно и негомогенно окрашенными. В одних случаях это измененные нефагоцитированные ядра, а в других - структуры ядра, которые уже были фагоцитированы и появились из разрушившихся фагоцитов. Крупные, окрашенные гематоксилином структуры возникают в результате флоккуляции. Это же происходит и в тканях.

In vivo LE-клетки присутствуют в периферической крови, нерикардиальном и плевральном выпотах, а также в области поражения кожи.

Тест на LE-клетки имеет следующие модификации:

Прямой тест с использованием проб крови и костного мозга больного;

Непрямой тест с использованием донорских лейкоцитов в качестве субстрата для анализа сыворотки больного и оценки фагоцитоза.

На практике обычно применяют прямой вариант теста. Информативен также метод Rebuck.

2. Реакция розеткообразования. Наблюдаемые розетки состоят из круглых или неправильной формы LE-частиц, окруженных полиморфно-ядерными гранулоцитами. Вероятно, центральные структуры представляют собой промежуточную стадию между «loose bodies» и LE-клетками.

3. «В-клетки» по Heller и Zimmermann напоминают типичные LE-клетки, однако включения менее гомогенны, поэтому различия в окраске между включениями и ядрами фагоцитирующих клеток выражены слабо.

4. Нуклеофагоцитоз, т. е. обнаружение фагоцитоза ядер без типичных изменений их структур, что не имеет диагностического значения для СКВ.

5. Другие методы выявления антител к нуклеопротеидам: РСК, иммунофлюоресценция по Friou, а также агглютинация частиц носителя, конъюгированного нуклеопротеидами. В целом отмечают четкую корреляцию с пробой на LE-клетки.

Конфигурация нуклеопротеидов, выступающих в роли антигенов, еще неизвестна. Tan и соавт., использовав фосфатный буфер, экстрагировали растворимую фракцию нуклеопротеида из клеток вилочковой железы телят. Этот антиген реагировал с антителами к нуклеопротеидам больных СКВ, а также некоторых больных РА. После обработки препарата трипсином и дезоксирибонуклеазой антигенность утрачивалась. Авторы предположили, что в образовании антигенных детерминант участвуют как гистоны, так и ДНК, однако большая часть антител к нуклеопротеидам реагирует с нерастворимым нуклеопротеидом и даст гомогенную флюоресценцию. Для антител к растворимой фракции нуклеопротеидов характерна преимущественно периферическая окраска (связывание), которая свойственна также антителам к ДНК. Анти-ДНК-сыворотки содержат большей частью и антитела к нуклеопротеидам.

Антитела к ДНК . Как показал анализ экспериментальных данных, нативная ДНК - это довольно слабый антиген. При использовании денатурированной ДНК и адъюванта удается индуцировать выработку антител. Это объясняет, почему изучаемые при СКВ антитела к ДНК реагируют отчасти с денатурированной ДНК, отчасти с нативной, а иногда и с той, и с другой. Последние отличаются гетерогенностью. Участки связывания с антигеном включают последовательность из пяти оснований (среди которых гуанозин играет особую роль) и, очевидно, расположены в разных зонах макромолекулы. Особое значение, вероятно, имеют аденозин и тимидин. Антитела к денатурированной ДНК часто реагируют и с денатурированной РНК.

Антитела к ДНК заслуживают пристального внимания, так как они высокоспецифичны для СКВ. Для решения вопроса о том, направлены ли они против нативной или денатурированной ДНК, используют реакцию пассивной агглютинации (антиген предварительно конъюгируют с носителем: латексом или эритроцитами). Это довольно чувствительный метод, дающий положительный результат в 50-75 % случаев. С помощью прямой преципитации в агаровом геле положительные результаты получают только в 6-10%, а при иммуноэлектрофорезе - в 35-80 % случаев. Доказательство выработки антител к нативной ДНК имеет практическое значение, поскольку данный феномен высокоспецифичен для СКВ. С этой целью используют РИМ или иммунофлюоресценцию. В первом тесте применяют меченую ДНК. После добавления Ат-содержащей сыворотки происходит разделение свободной и связанной ДНК, обычно путем осаждения сульфатом аммония или полиэтиленгликолем, фильтрования через миллипоровые фильтры (целлюлоза) или с помощью техники двойных антител. Последний метод более специфичен, так как устраняет влияние неспецифического связывания основного белка на ДНК. Способность к связыванию сывороток больных СКВ может быть в 30-50 раз выше, чем у здоровых лиц. Критическими факторами являются различная молекулярная масса ДНК, а также примеси денатурированной ДНК и других белков. На практике часто используют технику «твердая фаза»: ДНК фиксируется на поверхности пластика или целлюлозы. На втором этапе осуществляется инкубация с исследуемой сывороткой. Для связывания антител используют меченый анти-Ig. Происхождение ДНК в этих реакциях не играет существенной роли. При разделении комплексов антиген - антитело всегда происходит определенная денатурация. Обычные методы очистки не гарантируют абсолютного устранения этой ДНК. Значительно более стабильна ДНК бактериофага. Аналогичным образом можно использовать ELISA-технику.

Благодаря применению трипаносом или Crithidia luciliae возможно определение антител к ДНК иммунофлюоресцентным методом. У этих жгутиковых ДНК локализуется в гигантских митохондриях. При соответствующей обработке и применении непрямого метода иммунофлюоресценции можно выявить только антитела ДНК. Чувствительность этого теста несколько ниже, чем РИМ. При помощи анти-С3-сыворотки, меченной флюоресцеинизотиоцианатом, можно обнаружить С-связанные антитела к ДНК, что, очевидно, ценно для определения активности процесса.

Антитела к нативной ДНК имеют диагностическое значение практически только при СКВ (в остром периоде в 80-98%, в ремиссии - 30-70 %); лишь иногда их обнаруживают при определенных формах увеита. При других заболеваниях дискутируется вопрос, идет ли речь именно об антителах к нативной ДНК. Высокий титр не всегда сочетается с выраженной активностью процесса. Одновременное изменение концентрации комплемента позволяет предположить поражение почек. IgG-антитела играют, вероятно, большую патогенетическую роль, чем IgM. Однократный положительный тест на выявление антител к ДНК позволяет сделать диагностический, но не прогностический вывод, и лишь поддержание в течение длительного времени повышенного уровня этих антител можно расценивать как прогностически неблагоприятный признак. Снижение уровня предвещает ремиссию или (иногда) летальный исход. Некоторые авторы отмечают более выраженную корреляцию активности процесса с содержанием комплементсвязывающих антител.

При иммунофлюоресценции антитела к ДНК обнаруживают преимущественно по периферии ядра, однако иногда в виде нежного сетчатого образования они распределены и в других участках. С помощью достаточно чувствительных методов удается выявить в сыворотке ДНК с концентрацией до 250 мг/л.

Антитела к РНК , или антирибосомные антитела, обнаруживают у 40-80 % больных СКВ. Их титр не зависит от уровня антител к ДНК и степени активности процесса. Гораздо реже антитела к РНК определяют при Myasthenia gravis, склеродермии , ревматоидном артрите , включая синдром Шегрена, а также среди близких больного и у здоровых лиц. Они реагируют как с нативной, так и синтетической РНК. При других заболеваниях они почти не встречаются. При синдроме Шарпа определяются антитела преимущественно к РНП. Антитела при СКВ относительно гетерогенны и реагируют преимущественно с уридиновыми основаниями, а при склеродермии - с урациловыми основаниями РНК. Антитела к синтетической полирибоадениловой кислоте при СКВ обнаруживают у 75%, при дискоидной волчанке у 65 %, при других заболеваниях соединительной ткани у 0-7 % больных. Часто антитела выявляют у родственников больных СКВ (преимущественно IgM). Рибосомные антитела реагируют в ряде случаев со свободной рибосомой РНК.

Антитела к гистону . Гистоны - это смесь низкомолекулярных белков, которые посредством своих оснований-структур связывают ДНК. Антигистоновые Ат определяются при волчанке (прежде всего вызванной лекарствами) и РА. Они проявляют отчасти разную специфичность. Так, при СКВ эти антитела направлены в основном против HI, Н2В и Н3. Их выявляют у 30-60 %, а в низком титре даже у 80% больных. Антитела к Н2В ассоциируются с фоточувствительностью. При prokainamid-индуцированной волчанке определяемые АНФ направлены прежде всего против гистонов. При клинических проявлениях это главным образом IgG-антитела к Н2А-Н2В-комплексу, при асимптомных состояниях - IgM-антитела, у которых нельзя распознать их специфичность к определенному классу гистонов. Самый высокий титр антигистоновых антител описан при ревматоидном васкулите (лишь отчасти это обусловлено перекрестно реагирующим РФ). Высокочувствительные методы, такие как иммунофлюоресценция, РИМ, ELISA, иммуноблоттинг, позволяют проводить анализ при использовании наиболее очищенных гистонов. Антитела к гистонам не обладают видо- или тканеспецифичностью.

Антитела к негистоновым белкам - к экстрагируемым антигенам ядра. Ответственный антиген гетерогенен. Его основными фрагментами являются антигены Sm и РНП. Вероятно, имеются и другие фракции, о чем свидетельствуют данные иммуноэлектрофореза при использовании экстрактов вилочковой железы кролика и теленка.

Иммунофлюоресценция демонстрирует картину пятна. Локализацию антител установить довольно сложно. Весь пул антител к негистоновым белкам можно определить в тесте пассивной агглютинации и РСК. Положительные результаты получены при СКВ в 40-60%, при ревматоидном артрите - в 15,5% и при других заболеваниях соединительной ткани - в 1 % случаев. Особое место занимает синдром Шарпа.

Антиген экстрагируют из фракции клеточных ядер с использованием фосфатного буфера. Он стабилен к воздействию рибо- и дезоксирибонуклеаз, трипсина, эфира, а также нагревания до 56 °С. В химическом отношении это гликопротеид. При СКВ антитела к Sm-антигену обнаруживают почти в 30 % случаев посредством преципитации в геле и пассивной агглютинации, и наоборот: при выявлении данных антител 85 % обследуемых болели системной красной волчанкой .

Sm-антитела преципитируют пять малых РНК (U1, U, U4- U6). РНП-антитела распознают 5s-нуклеотидную последовательность вместе с определенной полипептидной структурой. Фактически с помощью антител можно блокировать сплайсинг, однако до сих пор отсутствуют данные, указывающие на патогенетическую роль этих механизмов. Согласно новым исследованиям, участки связывания для двух видов антител расположены на одной молекуле, причем с разными эпитопами. Sm-Ar может присутствовать также в свободной форме. Sm-антитела связываются на нуклеотидной последовательности вблизи белковой структуры.

Антитела к антигенам центромеры направлены против кинетоструктур центромеры. Антиген определяется в метафазе. Для его обнаружения наиболее пригодны быстро делящиеся клеточные линии, например, НЕр-2-линия, полученная из культивируемых клеток карциномы гортани.

РМ-1-комплекс . Очевидно, это гетерогенный, чувствительный к нагреванию и обработке трипсином антиген. Отмечено высокое содержание в вилочковой железе телят, в частности, также в ядрышках. Антитела к этому антигену встречаются при сочетании полимиозит - склеродермия в 12% случаев, при полимиозите в 9 % и склеродермии в 8 % случаев. Иногда РМ-1-антитела служат единственным видом выявляемых аутоантител и тем самым представляют особую диагностическую ценность. Ранее сообщенные данные о высоком уровне этих антител были вызваны наличием примесей.

PCNA . Антитела к этому антигену были обнаружены с помощью полиморфной иммунофлюоресценции при использовании клеточной линии.

Mi-система . Как показали относительно новые исследования, в качестве антигена функционирует IgG, но в несколько измененном виде, однако попытка идентифицировать антитела, используя в реакциях ревматоидный фактор, оказалась безуспешной. Вопрос о диагностическом значении антител можно считать несостоятельным.

Антитела к ядрышкам также выявляют при СКВ (примерно в 25% случаев), но значительно чаще (более 50%) и в высоком титре при генерализованной форме склеродермии, кроме того, почти у 8 % больных ревматоидным артритом.

Для оценки иммунной системы больных СКВ целесообразно определять уровень антител к ДНК и активность комплемента. Крайне низкий уровень последнего при довольно высоком титре комплементсвязывающих антител к ДНК свидетельствует об активной фазе заболевания с вовлечением в процесс почек. Снижение титра комплемента часто предшествует клиническому кризу. С активностью иммунных реакций при СКВ особенно коррелирует уровень IgG-антител (к ДНК и РНК).

Терапия кортикоидами и иммуносупрессантами часто приводит к быстрому снижению способности ДНК-связывания, что можно объяснить не только снижением выработки антител. При лекарственных формах, в частности при лечении гидралазином, иногда обнаруживают антитела к ДНК.

При РА часто выделяют СКВ-подобные формы течения, при которых выявляют LE-клетки. В соответствии с этим наблюдают иммунофлюоресценцию и определяют антитела к нуклеопротеидам. В исключительных случаях обнаруживают антитела к ДНК, тогда при этом возможно сочетание двух заболеваний. АНФ при ревматоидном артрите чаще относятся к иммуноглобулинам класса М.

При склеродермии также довольно часто выявляют АНФ (60-80 %), однако титр их, как правило, ниже, чем при РА. Распределение по классам иммуноглобулинов соответствует таковому при СКВ. В 2/3 случаев флюоресценция бывает пятнистой, в 1/3 - гомогенной. Довольно характерна флюоресценция ядрышек. В половине наблюдений антитела связывают комплемент. Обращает на себя внимание определенное расхождение между положительными результатами общего определения АНФ и отсутствием или выработкой в низком титре антител к нуклеопротеидам и ДНК. Это показывает, что АНФ в основном направлены против субстанций, не содержащих хроматина. Между присутствием АНФ и длительностью, а также степенью тяжести заболевания не отмечается взаимосвязи. Чаще всего корреляции обнаруживают у тех больных, сыворотка которых содержит также ревматоидный фактор.

Кроме ревматических заболеваний, АНФ обнаруживают при хроническом активном гепатите (30-50% наблюдений). Титр их иногда достигает 1:1000. По данным разных авторов, при дискоидной красной волчанке АНФ выявляют максимально у 50 % больных.

Практически идеальным скрининг-методом является иммунофлюоресценция. При титре Ат ниже 1:50 она малоинформативна (особенно у пожилых лиц). Титр выше 1:1000 наблюдают только при СКВ, люпоидном гепатите и иногда при склеродермии. Чаще всего обнаруживают антитела к нуклеопротеидам (94%). Информативным тестом считают выявление антител к ДНК.

Волчанка является довольно распространенным аутоиммунным заболеванием: например, в США ею страдают примерно полтора миллиона человек. Это заболевание поражает различные органы, такие как головной мозг, кожа, почки и суставы. Симптомы волчанки легко спутать с симптомами других болезней, что усложняет ее диагностику. Полезно знать симптомы и методы диагностики волчанки, чтобы она не застала вас врасплох. Следует также знать о причинах волчанки, чтобы избегать потенциальных факторов риска.

Внимание: информация в данной статье носит исключительно ознакомительный характер. При появлении нижеописанных симптомов проконсультируйтесь с врачом.

Шаги

Симптомы волчанки

Проверьте, нет ли у вас на лице сыпи в форме крыльев бабочки. В среднем у 30 процентов больных волчанкой на лице появляется характерная сыпь, о которой часто говорят, что она напоминает по форме бабочку или волчий укус. Сыпь покрывает щеки и нос и иногда доходит до самых глаз.

• Проверьте также, нет ли у вас дискообразной сыпи на лице, коже головы и шее. Такая сыпь имеет вид красных приподнятых пятен и может быть настолько сильной, что после нее остаются шрамы.
• Обратите особое внимание на сыпь, которая появляется или усиливается под воздействием солнечных лучей. Чувствительность к естественному или искусственному ультрафиолетовому излучению может вызвать сыпь на освещенных солнцем участках тела и ухудшить сыпь в виде бабочки на лице. Такая сыпь более обильна и появляется быстрее, чем при обычном солнечном ожоге.

1. Проверьте, нет ли язв во рту и носовой полости. Если у вас часто появляются язвы на верхнем небе, в уголках рта, на деснах или в носу, это служит еще одним тревожным признаком. Обратите особое внимание на безболезненные язвы. Как правило, при волчанке язвы во рту и в носу не болят.

   • Светочувствительность язв, то есть их обострение под воздействием солнечного света, является еще одним признаком волчанки.

2. Присмотритесь к признакам воспаления. У больных волчанкой часто наблюдается воспаление суставов, легких и тканей вокруг сердца (околосердечной сумки). Обычно воспаляются и соответствующие кровеносные сосуды. Воспаление можно определить по отеку ступней, ног, ладоней и глаз.

   Обратите внимание на работу почек. Хотя в домашних условиях сложно оценить состояние почек, это все же можно сделать по некоторым признакам. Если из-за волчанки почки не в состоянии отфильтровывать мочу, могут отечь ступни ног. Более того, развитие почечной недостаточности может сопровождаться тошнотой и слабостью.

   Присмотритесь к возможным проблемам с мозгом и нервной системой. Волчанка может поразить нервную систему. Некоторые симптомы, например чувство тревоги, головная боль и проблемы со зрением, наблюдаются и при многих других заболеваниях. Вместе с тем волчанка может сопровождаться и такими очень серьезными симптомами, как судороги и изменения личности.

   • Хотя волчанка часто сопровождается головной болью, по этой боли очень сложно выявить данную болезнь. Головная боль является распространенным симптомом и может быть вызвана самыми разными причинами.

3. Посмотрите, не чаще ли вы чувствуете усталость, чем обычно. Сильная усталость служит еще одним признаком волчанки. Хотя чувство усталости может быть вызвано самыми разными причинами, часто эти причины связаны с волчанкой. Если усталость сопровождается жаром, это является еще одним признаком волчанки.

   Присмотритесь к другим необычным признакам. Под воздействием холода пальцы на руках и ногах могут менять свой цвет (белеть или синеть). Это явление называют болезнью Рейно, и оно часто сопутствует волчанке. Возможны также сухость глаз и затрудненное дыхание. Если все эти симптомы наблюдаются одновременно, у вас может быть волчанка.

   Узнайте о тестах, в которых используются визуальные методы диагностики. Если врач заподозрит, что волчанка могла затронуть легкие или сердце, он может назначить исследование, которое позволит увидеть внутренние органы. Чтобы выяснить состояние ваших легких, вас могут направить на стандартную флюорографию грудной клетки, в то время как эхокардиограмма позволит судить о здоровье вашего сердца.

   • На рентгеновском снимке грудной клетки иногда видны затененные области в легких, которые могут указывать на скопление жидкости или воспаление.
   • При эхокардиографии используются звуковые волны для того, чтобы измерить сердцебиение и выявить возможные проблемы с сердцем.

4. Узнайте насчет биопсии. Если врач подозревает, что волчанка привела к повреждению почек, он может назначить биопсию почки. У вас возьмут образец ткани почки для анализа. Это позволит оценить состояние почек, степень и тип их повреждения. Биопсия поможет врачу определить оптимальные методы лечения волчанки.

Диагностика волчанки может быть трудной. Это может занять месяцы или даже годы для врачей, чтобы собрать симптомы и точно диагностировать это сложное заболевание. Признаки, упоминаемые в этой части, больной может развивать в течение длительного периода болезни или за короткий промежуток времени. Диагностика СКВ строго индивидуальна и нельзя по наличию одного какого-либо симптома верифицировать это заболевание. Правильный диагноз волчанки требует знаний и осведомленности со стороны доктора и хорошая связь со стороны пациента. Рассказать доктору полную, точную медицинскую историю (например, какие проблемы со здоровьем у вас были и как долго, что провоцировало появление болезни) крайне необходимо для процесса диагностики. Эта информация, вместе с объективным обследованием и результатами лабораторных тестов, помогает врачу принимать во внимание другие заболевания, которые могут быть похожи на СКВ, или действительно подтвердить ее. Для постановки диагноза может потребоваться время, и болезнь может быть верифицирована не сразу, а только при появлении новых симптомов.

Нет одного теста, который может определить, болеет ли человек СКВ, но несколько лабораторных анализов могут помочь врачу поставить диагноз. Используют анализы, определяющие специфические аутоантитела часто присутствующие у больных волчанкой. Например, анализ на антинуклеарные антитела обычно проводится для выявления аутоантител, которые противодействуют компонентам ядра, или «командному центру» собственных клеток человека. Многие больные имеют положительный анализ на антинуклеарные антитела; однако, некоторые лекарства, инфекции и другие заболевания также могут вызвать положительный результат. Анализ на антинуклеарные антитела просто дает другой ключ для доктора делать заключение в постановке диагноза. Также есть анализы крови для индивидуальных типов аутоантител, которые более специфичны для людей с волчанкой, хотя не все люди с волчанкой имеют положительный для них результат. Эти антитела включают анти-ДНК, анти- Sm, RNP, Ro (SSA), La (SSB). Врач может использовать эти анализы, чтобы подтвердить диагноз волчанки.

Согласно диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов, пересмотра 1982г., имеется 11 следующих признаков:

Одиннадцать диагностических признаков СКВ

• красного цвета в скуловой области (в форме «бабочки», на коже груди в зоне «декольте», на тыле кистей)
• дискоидная (чешуйчатые, дисковидной формы изъязвления чаще на коже лица, волосистой части головы или грудной клетке)
• (чувствительность к солнечным лучам за короткий промежуток времени (не более 30 минут)
• язвы ртовой полости (боли в горле, на слистых ротовой полости или носа)
• артриты (болезненность, припухание, в суставах)
• серозиты (серозной оболочки вокруг легких, сердца, брюшины, вызывая боль при перемене положения тела и часто сопровождающееся затруднением дыхания)_
• вовлечение почек
• проблемы, связанные с поражением центральной нервной системы (психозы и судороги, не связанные с приемом лекарств)
• гематологические проблемы (уменьшение количества клеток крови)
• иммунологические нарушения (которые увеличивают риск присоединения вторичных инфекций)
• антиядерные антитела (аутоантитела которые действуют против ядер собственных клеток организма, когда эти части клеток ошибочно воспринимаются как чужеродные (антиген)

Эти диагностические критерии разработаны, чтобы доктор мог отличить СКВ от других заболеваний соединительной ткани, причем для постановки диагноза достаточно 4 из вышеперечисленных признаков. В тоже время, наличие только одного какого-то признака не исключает болезнь. Кроме признаков, входящих в диагностические критерии, больные СКВ могут иметь дополнительные симптомы заболевания. К ним относятся трофические нарушения (снижение веса, усиленное до появления очагов облысения или полного облысения), лихорадку немотивированного характера. Иногда первым признаком заболевания может быть необычная смена окраски кожных покровов (посинение, побеление) пальцев или части пальца, носа, ушных раковин на холоде или эмоциональном напряжении. Подобная смена окраски кожных покровов называется синдромом Рейно. Другие общие симптомы заболевания могут иметь место – это мышечная, снижение или, неприятные ощущения в животе, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, а иногда диареей.

Около 15% больных СКВ также имеют синдром Шегрена (Sjogren’ s) или так называемый «сухой синдром». Это хроническое состояние, которое сопровождается сухостью глаз и полости рта. У женщин может отмечаться и сухость слизистых половых органов (влагалища).

Иногда больные с СКВ испытывают депрессии или невозможность концентрировать внимание. Быстрая смена настроения или необычное поведение может встречаться по следующим причинам:

Эти явления могут быть связаны с аутоиммунным воспалением в центральной нервной системе

Эти проявления могут быть нормальной реакцией к изменению своего самочувствия

Состояние может быть связано с нежелательными эффектами лекарственных препаратов, особенно когда добавляется новый препарат или появляются новые симптомы ухудшения. Повторяем, что признаки СКВ могут появляться в течение длительного периода. Хотя многие больные СКВ обычно имеют несколько признаокв заболевнаия, большинство из них обычно имеют несколько проблем со своим здоровьем, которые имеют склонность периодически обостряться. Тем не менее большинство больных СКВ, на фоне терапии чувствуют себя хорошо, не имея каких-либо признаков поражения органов.

Подобные состояния со стороны центральной нервной системы могут потребовать добавления препаратов, кроме основных лекарств, для лечения СКВ, влияющих на центральную нервную систему. Вот почему иногда терапевту-ревматологу необходима помощь врачей других специальностей, в частности психиатра, невролога и т.д.

Некоторые анализы используются менее часто, но могут быть полезны, если у больного симптомы остаются неясными. Врач может назначить биопсию кожи или почек если они поражены. Обычно при постановке диагноза назначается анализ на сифилис – реакция Вассермана, так как некоторые волчаночные антитела в крови могут вызывать ложноположительную реакцию на сифилис. Положительный анализ не означает, что пациент болен сифилисом. Кроме того, все эти анализы только помогают, чтобы дать доктору ключ и информацию к постановке правильного диагноза. Врач должен сопоставить полную картину: историю заболевания, клинические симптомы и данные анализов, чтобы точно определить, есть ли у человека волчанка.

Другие лабораторные анализы используются для наблюдения за течением заболевания с момента установления диагноза. Общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) могут дать ценную информацию. СОЭ - показатель воспаления в организме. Она диагностирует, как быстро красные клетки крови падают на дно трубочки с несворачивающейся кровью. Однако повышение СОЭ не является важным показателем для СКВ, а в комплексе с другими показателями позволяет предупредить некоторые осложнения при СКВ. Это в первую очередь касается присоединения вторичной инфекции, которая не только осложняет состояние больного, но и создает проблемы в терапии СКВ. Другой анализ показывает уровень группы протеинов в крови, называемых комплементом. У больных волчанкой часто низкий уровень комплемента, особенно в период обострения заболевания.

Диагностические правила для СКВ

• Опрос о появлении признаков заболевания (анамнез заболевания), наличии родственников с любыми заболеваниями
• Полный врачебный осмотр (от макушки до пяток)

Лабораторное обследование:

• Общий клинический анализ крови с подсчетом всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов
• Общий анализ мочи
• Биохимичекий анализ крови
• Исследование общего комплемента и некоторых компонентов комплемента, которые часто выявляются в низком при высокой активности СКВ
• Исследование антинуклеарных антител – позитивные титры у большинства больных, но позитивность может быть связана и с другими причинами
• Исследование других аутоантител (антител к двуспиральной ДНК, к рибунуклеопротеиду (РНП), анти – Ro, анти- La) – один или более из этих тестов позитивны при СКВ
• Исследование реакции Вассермана – исследование крови на сифилис, которое участи больных СКВ является ложнопозитивным, а не показателем болезни сифилисом
• Биопсия кожи и/или почек